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新藥研發(fā)簡(jiǎn)介系列（五）：五規(guī)則（Rule Of 5，RO5）

藥學(xué)界有些人有一點(diǎn)神筆馬良情結(jié)，總夢(mèng)想自己掌握一個(gè)簡(jiǎn)單的竅門(mén)就能把別人需要?dú)v盡千辛萬(wàn)苦才能解決的問(wèn)題輕松搞定。90年代后期，經(jīng)歷了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，組合化學(xué)等幾個(gè)失望之后，魔力愛(ài)好者找到一個(gè)新目標(biāo)。

1997年，輝瑞的Lipinsky分析了當(dāng)時(shí)的二期臨床以后藥物的理化特征，得出一個(gè)非常自律，具體的結(jié)論：除了天然產(chǎn)物藥物（主要是抗生素），如果一個(gè)化合物違反了下面四個(gè)規(guī)則中的兩個(gè)將可能有水溶性或透膜性差的問(wèn)題。這四個(gè)規(guī)則是：1.分子量>500; 2. cLogP>5; 3. 氫鍵供體>5；4. 氫鍵受體>10，簡(jiǎn)稱(chēng)五規(guī)則因?yàn)槎己蛿?shù)字五有關(guān)。其理由是90%的藥物都遵守至少其中的兩個(gè)規(guī)則。我們知道任何反向(retrospective)的分析都不是很可靠因?yàn)楹芏嘁蛩貨](méi)有控制, 比如那時(shí)候GPCR受體占了50%的藥物靶點(diǎn)而這些受體的配體多是分子量很小的有機(jī)胺。另外，你不知道非藥物的化合物是否也有90%或者更高比例遵守這些規(guī)則。我個(gè)人經(jīng)驗(yàn)是97年的時(shí)候最多有20-30%制藥工業(yè)合成供篩選的化合物違反兩個(gè)以上的RO5，所以藥物可能比普通群眾長(zhǎng)的更drug-like，但區(qū)別有限。雖然有這些邏輯上的缺陷，但這些規(guī)則的確和藥物化學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)在一定程度上一致。最重要的是，Lipinsky只是說(shuō)違背這些規(guī)則只有兩個(gè)不良后果：水溶性或透膜性不理想。如果其它因素需要你違背RO5，Lipinsky從沒(méi)說(shuō)過(guò)永遠(yuǎn)不要合成違背RO5的化合物。

遺憾的是，這個(gè)重要的研究很快被傳播地走了樣。有些同志似乎發(fā)現(xiàn)了制藥工業(yè)停滯不前的唯一原因：我們的化合物違背了RO5。馬上就有人把符合RO5的化合物叫類(lèi)藥性（drug-like）化合物。做藥的人都知道水溶性和透膜性只是一個(gè)藥物需要跨過(guò)幾十個(gè)障礙中的兩個(gè)。把RO5遵守者叫drug-like和把一年級(jí)數(shù)學(xué)拿滿(mǎn)分的學(xué)生叫Nobel Winner-like一樣可笑，雖然90%的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者可能小學(xué)一年級(jí)數(shù)學(xué)得了滿(mǎn)分。多個(gè)研究表明藥物比其先導(dǎo)物分子量更大，cLogP更高，難道先導(dǎo)物比藥物更像藥物，李鬼比李逵更像李逵？再說(shuō)了，cLogP根本沒(méi)有統(tǒng)一算法，不同算法能差兩個(gè)單位。

不管怎樣，RO5很快成了藥物化學(xué)家必須考慮的設(shè)計(jì)因素。藥物設(shè)計(jì)的新手學(xué)的第一課就是RO5，很多公司強(qiáng)烈限制合成違背RO5的新化合物，盡管自2001年起由于藥代性質(zhì)不好而失敗的臨床藥物只占不到總數(shù)的10%。2008年銷(xiāo)售前10名的小分子藥物中，有兩個(gè)違背了RO5，三個(gè)需要代謝活化成不可逆配體才起作用，還有一個(gè)是麥克爾受體。只有四個(gè)是良民百姓。隨著制藥工業(yè)不斷進(jìn)軍非傳統(tǒng)靶點(diǎn)（蛋白蛋白相互作用靶點(diǎn)如BCl，磷酸酶如PTP1B，高親脂靶點(diǎn)如CETP）, 在違犯RO5的化合物中選擇藥物將不可避免。

RO5對(duì)新藥研發(fā)起了多少積極或消極的作用估計(jì)永遠(yuǎn)也不會(huì)有明確結(jié)論。自1997年至今，雖然RO5的影響持續(xù)增長(zhǎng)但新藥的產(chǎn)出卻幾乎是直線(xiàn)下降。前一陣有人統(tǒng)計(jì)各公司專(zhuān)利化合物的理化性質(zhì)，輝瑞的化合物遵守RO5的比例最高，但單位R&D投入做出的新藥卻最少。違背RO5最多是諾華，但其新藥產(chǎn)出率是最高的。

前面講過(guò)藥物研發(fā)要面臨非常復(fù)雜的情況，期望一個(gè)簡(jiǎn)單的規(guī)則就能大大增加你的勝率是不現(xiàn)實(shí)的，也違背了Lipinsky的初衷。前一陣禮來(lái)的總裁說(shuō)過(guò)做藥如同橄欖球比賽，要靠基本功，而不是投機(jī)取巧（trick plays）。愛(ài)迪生不是說(shuō)過(guò)“成功是1%的靈感加上99%的血汗”，沒(méi)有任何領(lǐng)域比藥物研發(fā)更能驗(yàn)證這個(gè)真理。

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