SGN-CD33A出現(xiàn)嚴重肝毒性，部分臨床試驗叫停

2016年12月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Seattle Genetics宣布其AML在研藥物、針對CD33的抗體藥物偶聯(lián)藥物（ADC）SGN-CD33A （vadastuximab talirine）在臨床試驗中造成6例肝毒性，其中4人死亡。現(xiàn)在一個臨床試驗被叫停，另外兩個停止招募新病人，但還有一個關(guān)鍵三期臨床繼續(xù)進行。到目前為止已經(jīng)在300左右病人使用過SGN-CD33A。受此消息影響，Seattle Genetics股票下滑17%后停止交易。

【藥源解析】：AML是治療進展最緩慢的常見白血病，現(xiàn)在美國每年仍有~10000患者死于這個疾病。CD33在多數(shù)AML的腫瘤細胞表達，但CD33抗體療效十分有限。ADC的思路是在抗體上用化學方法連接一個毒性超大、沒有治療窗口的細胞毒藥物。腫瘤特異抗體可以把這個毒素選擇性帶入腫瘤細胞，化學鏈接（接頭）在細胞內(nèi)通過蛋白水解酶切斷而釋放毒素，所以擴大治療窗口。惠氏于2000年上市了史上第一個ADC藥物gemtuzumab ozogamicin（GO，一個CD33-卡奇霉素偶聯(lián)物），但因毒性太大后來撤市。

但是GO確證了CD33可以作為一個有效ADC靶點，當時一個理論認為GO毒性是因為毒素在抗體上的分布不均造成。所以SGEN發(fā)明了一個更均勻的化學鏈接技術(shù)，并使用另外一個叫做吡咯苯并二氮卓二聚體的毒素與CD33抗體鏈接。這個藥物與DNA甲基化藥物聯(lián)合在一線AML患者產(chǎn)生76%的客觀應答率，療效相當不錯。今年5月SGEN開始了SGN-CD33A的三期注冊臨床試驗。

因為肝臟是主要代謝器官，所以并不奇怪肝毒性是藥物最常見毒性。CD33在肝臟幾乎沒有表達，所以如果SGN-CD33A本身不應該有嚴重肝毒性。或者SGN-CD33A在進入AML腫瘤細胞之前就被部分水解，或者腫瘤細胞水解釋放化學毒素有部分毒素逃離。不管什么原因，300病人發(fā)生四例肝毒性死亡是嚴重的副作用，即使對于AML患者。

ADC是現(xiàn)在腫瘤甚至一些慢性病治療的一個主要策略，除了已經(jīng)撤市的GO，現(xiàn)在羅氏的Kadcyla（赫賽汀-美登素偶聯(lián)物）和SGEN的Adcetris已經(jīng)被FDA批準。化學鏈接是ADC藥物的一個關(guān)鍵技術(shù)，而SGEN是這個技術(shù)的領(lǐng)導者之一。ADC和雙特異抗體、CAR-T、PROTACs等目前流行的技術(shù)類似，通過定向遞送提高治療窗口，但今天的事件顯示有時人算不如天算。盡管這些技術(shù)理論上很吸引人，但進入復雜的生物體后所有技術(shù)都要重新洗牌。

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