Arrowhead終止EX1 RNA遞送技術(shù)

2016年11月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天RNA藥物主要開發(fā)者之一、Arrowhead宣布將終止EX1遞送RNA藥物ARC520、ARC521（都是乙肝）、ARC-AAR（甲一型抗胰蛋白酵素缺乏癥）的臨床開發(fā)。這些藥物早些時(shí)候因造成靈長目動(dòng)物死亡而被FDA叫停。受此影響，Arrowhead宣布裁員30%，其股票今天暴跌60%。

【藥源解析】：EX1遞送藥物已經(jīng)在300多例病人使用過800多次，只有3例嚴(yán)重副反應(yīng)，其中兩例是高燒，適用退燒藥完成了臨床試驗(yàn)。但另一例是肝癌，雖然被認(rèn)為與EX1無關(guān)，這些病人本身是危險(xiǎn)較高的乙肝患者（已經(jīng)肝硬化），但這畢竟是非常嚴(yán)重的毒性，所以FDA要求Arrowhead搞清楚事故機(jī)理。Arrowhead認(rèn)為不確定因素太多，開發(fā)時(shí)間可能會(huì)延長很多，另外也有其它肝臟以外藥物在產(chǎn)品線里，所以放棄了EX1平臺(tái)。

FDA對藥物安全性一向要求很高，臨床試驗(yàn)叫停可能需要數(shù)月才能重啟。前一陣JUNO的CAR-T藥物JCAR015造成3人死亡，結(jié)果被FDA叫停臨床試驗(yàn)。但JUNO認(rèn)為是化療藥物所致而ALL是非常致死疾病，所以FDA僅用三天就允許JUNO重啟ROCKET。結(jié)果上周又死兩人，這令很多人質(zhì)疑FDA是否有點(diǎn)操之過急。FDA對于乙肝這樣并非急癥的藥物本來就會(huì)更嚴(yán)格，加上JUNO的事情估計(jì)ARC系列藥物一時(shí)半會(huì)兒不會(huì)重啟。

EX1是一個(gè)多電荷、疏水性高聚物遞送系統(tǒng)，可以加速核內(nèi)體逃逸，使siRNA藥物進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。RNA藥物的遞送一直是個(gè)瓶頸，因?yàn)槎鄶?shù)遞送系統(tǒng)會(huì)在肝臟蓄積，所以肝臟疾病被認(rèn)為是RNA藥物的首選適應(yīng)癥。但現(xiàn)在Arrowhead將更集中精力開發(fā)肝病以外的siRNA藥物。去年從諾華3500萬美元收購的幾個(gè)siRNA藥物現(xiàn)在可能成了主力。

今年RNA藥物大起大落。Alnylam的revusiran因臨床試驗(yàn)死亡病人分布不均、療效較弱宣布叫停一個(gè)三期臨床開發(fā)，股票當(dāng)天被腰斬。MiRNA主打產(chǎn)品MRX34則因細(xì)胞因子風(fēng)暴而終止了一期臨床。但反譯RNA藥物Nusinersen的二個(gè)兒童脊髓性肌肉萎縮癥臨床因療效突出提前終止，有望成為第一個(gè)重磅RNA藥物。Medicine’s Co的siRNA藥物PCSK9si（ALN-PCSsc）也進(jìn)展良好。新技術(shù)的市場潛力容易看到，但需要爬過的珠穆朗瑪峰卻很難在開始前數(shù)清楚。

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