有時(shí)改善心梗、有時(shí)改善心衰、總是降低血糖
【新聞事件】：這一周的JAMA發(fā)表了一篇諾和諾德GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽注射液在心衰患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)300人的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲二期臨床試驗(yàn)比較1.8毫克利拉魯肽和安慰劑對(duì)左心室射血減弱急性心衰患者病情的幫助，一級(jí)終點(diǎn)是住院后生存時(shí)間、再住院間隔、和6個(gè)月氮末端B型腦鈉肽前體變化的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果無論患者是否有糖尿病，利拉魯肽未能顯示任何療效（包括二級(jí)終點(diǎn)的生活質(zhì)量、6分鐘走）。對(duì)于嚴(yán)重心衰的糖尿病病人，使用利拉魯肽還似乎惡化心衰病情和腎功能，雖然沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。文章作者說如果糖尿病人有嚴(yán)重心衰應(yīng)該考慮其它降糖藥。
【藥源解析】：利拉魯肽是第二個(gè)顯示心血管收益的降糖藥。在有9000多人參與的LEADER試驗(yàn)中，利拉魯肽降低13%心梗、中風(fēng)、全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，降低22%心血管死亡率。第一個(gè)顯示心血管收益的降糖藥是SGLT2抑制劑Jardiance，但在7000多人的EMPA-REG試驗(yàn)中Jardiance只降低了35%心衰住院率，但對(duì)心梗、中風(fēng)無影響。今天這個(gè)試驗(yàn)雖然只有300人，時(shí)間也只有半年，但似乎比較明確證明利拉魯肽對(duì)心衰沒有較大幫助。利拉魯肽有腎功能副作用信號(hào)，而Jardiance顯示改善腎功能。
心血管疾病是高血糖的主要風(fēng)險(xiǎn)，這令高血糖本身也成了一個(gè)疾病（糖尿病）。但同樣是降糖藥為何有的改善心梗、有的改善心衰，而大多數(shù)沒有任何收益呢？我們可能過分估計(jì)了血糖的重要性。雖然糖尿病根據(jù)定義都血糖高，但高血糖本身未必是風(fēng)險(xiǎn)因素。如果血糖本身不是病，那么糖尿病的定義也就模糊了。是否前糖尿病也同樣適合藥物干預(yù)？今天輝瑞前研發(fā)總監(jiān)LaMattina在福布斯撰文反對(duì)有人認(rèn)為前糖尿病是制藥公司為了賣藥發(fā)明的疾病。有可能代謝綜合癥是更有指導(dǎo)意義的疾病診斷，降低血糖本身收益有限。有收益也是通過其它未知機(jī)理，所以只能靠運(yùn)氣。
前幾天默沙東科學(xué)家提出的新藥研發(fā)四大紀(jì)律第一條就是靶點(diǎn)的人體因果關(guān)系。而血糖和心血管事件只有關(guān)聯(lián)關(guān)系，并無因果關(guān)系的強(qiáng)有力證據(jù)。少數(shù)這類研究顯示血糖本身并非毒性來源。比如JAMA 2014年的一篇文章研究葡萄糖激酶（GCK）基因變異人群。雖然這些人終生輕度高血糖，但他們得代謝綜合癥的幾率和普通人差不多，微循環(huán)風(fēng)險(xiǎn)、腎損傷、尿蛋白、心血管病變也和健康對(duì)照無顯著區(qū)分。如果我們遵守人體因果關(guān)系原則，降糖似乎不應(yīng)該成為主要目標(biāo)。
利拉魯肽和Jardiance改善心血管事件的機(jī)理可能需要很長(zhǎng)時(shí)間才能徹底搞清楚，但是十幾類降糖藥對(duì)心血管事件完全不同的影響（多數(shù)沒影響，少數(shù)有負(fù)面影響如羅格列酮，少數(shù)有積極影響）表明靠歪打正著控制高血糖的心血管風(fēng)險(xiǎn)是個(gè)效率低下的投資方式。高血糖可能只是心血管疾病的一個(gè)旁觀者，真正的元兇有待未來的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。
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