今日ASCO要聞: 免疫療法、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、Claudin18.2

2016年6月6日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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今天ASCO漸入佳境，免疫療法和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)作為本屆年會(huì)的兩大主題貫穿幾個(gè)主要進(jìn)展。

不出所料，檢查點(diǎn)抑制劑及其組合是大家關(guān)注的重點(diǎn)。其中PD-1抑制劑進(jìn)入肺癌一線治療是重中之重，因?yàn)榉伟┦鞘澜缢劳鋈藬?shù)最高的惡性腫瘤。在Checkmate-012中，Opdivo/Yervoy組合產(chǎn)生43%總應(yīng)答率，在高表達(dá)PD-L1(>50%)人群中高達(dá)92%的病人對(duì)這個(gè)組合應(yīng)答。這一方面顯示PD-L1作為一個(gè)生物標(biāo)記至少在一定范圍可以預(yù)測(cè)應(yīng)答，更重要的是這顯示以前被認(rèn)為武功深不可測(cè)的晚期惡性腫瘤也并非鐵板一塊。不管肺癌有多少基因已經(jīng)變異、變異多么不同，只要高表達(dá)PD-L1就會(huì)成為Opdivo/Yervoy組合的刀下鬼。這是一個(gè)非常令人欣慰的結(jié)果。

默沙東的Keytruda和各種化療的組合也在一線肺癌產(chǎn)生50-70%的應(yīng)答率，PFS比Opdivo/Yervoy組合甚至還要長(zhǎng)1-2個(gè)月。羅氏的PD-L1抗體atezolizumab和MEK抑制劑cobimetinib組合在晚期結(jié)直腸癌產(chǎn)生20%應(yīng)答，準(zhǔn)備開(kāi)始三期臨床。Atezolizumab/Abraxane組合也在晚期三陰性乳腺癌產(chǎn)生38%應(yīng)答率。但atezolizumab和另一個(gè)被寄予厚望的免疫激活劑OX40激動(dòng)劑MOXR0916組合卻令人失望，28位病人只有兩例部分應(yīng)答。檢查點(diǎn)抑制劑以外免疫療法乏善可點(diǎn)的表現(xiàn)令部分專(zhuān)家質(zhì)疑現(xiàn)在免疫療法是否存在泡沫。像任何運(yùn)氣為主的行業(yè)一樣，意外發(fā)現(xiàn)之后的泡沫不可避免。

免疫療法之外最大的一匹黑馬當(dāng)屬Claudin18.2抗體IMAB362。在高表達(dá)Claudin18.2晚期胃癌患者中，IMAB362與化療組合生存期是化療的兩倍（16.7對(duì)9個(gè)月），這是一個(gè)驚人的改進(jìn)。Claudin家族蛋白發(fā)現(xiàn)不到20年，現(xiàn)在已知27個(gè)基因，但多數(shù)功能未知。Claudin18.2調(diào)控細(xì)胞膜性質(zhì)，控制物質(zhì)交換。借用鋼鐵料理的比喻，這類(lèi)蛋白可能是未來(lái)幾年抗癌領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)關(guān)鍵食材。對(duì)于胃癌高發(fā)區(qū)的中國(guó)，這個(gè)靶點(diǎn)更加重要。

另一個(gè)重要突破是CD38抗體daratumumab，和標(biāo)準(zhǔn)療法的組合在耐受/復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤降低61%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，部分和完全應(yīng)答率均翻倍。ADC藥物Rova-T作為二線用藥則在DLL3高表達(dá)小細(xì)胞肺癌患者產(chǎn)生39%應(yīng)答率，一年生存率為32%。

這些靶向藥物令藥物使用更加精準(zhǔn)。隨著藥物價(jià)格接近極限，患者對(duì)療效和副作用要求更加嚴(yán)格。只有真正能獲益的患者才能使用價(jià)格昂貴的新藥，所以精確定義患者的腫瘤特征更加重要。液體活檢雖然還不能代替組織活檢，但一個(gè)大型研究顯示現(xiàn)在的液體活檢技術(shù)已經(jīng)有相當(dāng)?shù)木_度。液體活檢成本更低、操作更方便，是未來(lái)腫瘤診斷和檢測(cè)進(jìn)展的方向。