腫瘤免疫療法再下一城：安進BiTE單抗Blinatumomab（Blincyto）獲得美國FDA批準上市

2014年12月4日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】今天下午，美國FDA批準了又一個革命性的腫瘤免疫療法—雙特異性T-細胞結(jié)合蛋白（BiTE）Blinatumomab（商品名：Blincyto）上市，治療費氏染色體陰性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病。Blincyto由生物制藥巨頭安進開發(fā)，是第一個上市的BiTE單鏈抗體。

【藥源解析】Blinatumomab最初由德國的Micromet公司研發(fā)，在2012年被安進以12億美元的高價收購。如下圖所示，Blinatumomab（AMG103）是利用DNA重組技術(shù)制備的一種雙特異性的單鏈抗體BiTE，通過一條多肽鏈把靶向腫瘤細胞和T細胞表面抗原的兩種單克隆抗體的可變區(qū)連接起來，這樣和其它靶向腫瘤細胞抗原的單抗一樣，Blinatumomab選擇性地靶向B細胞表面抗原CD19，但是和其它抗癌單抗不同的是，Blinatumomab同時特異性地結(jié)合T細胞表面抗原CD3從而激活T細胞，活化的T細胞是殺傷腫瘤細胞的主要效應細胞。因為主要由兩條單鏈抗體連接而成，BiTE的分子量較小（55-60kDa），容易滲透腫瘤組織。同時BiTE缺乏Fc段因而免疫源性較低。2014年7月，Blinatumomab獲得美國FDA的“突破性藥物”資格，治療急性淋巴細胞白血病（ALL）。2014年10月，F(xiàn)DA又給予Blinatumomab“優(yōu)先評審”（priority review）認定，處方費用戶法案日期被定為2015年5月19日。

前體B細胞淋巴細胞白血病（Precursor B-cell lymphoblastic leukemia）是一種進展迅速的白血病，臨床表現(xiàn)為骨髓產(chǎn)生太多B細胞淋巴母細胞。按照美國癌癥研究院的數(shù)據(jù)，美國每年大約有6000人診斷為ALL，2014年的死亡人數(shù)大約為1440。在一個有185名費城染色體陰性的前體B細胞ALL患者參與的臨床實驗中，這些患者之前都經(jīng)過治療但都不再表現(xiàn)應答，經(jīng)過Blincyto治療（輸注）四周或以上，有32%的患者在平均6.7個月內(nèi)沒有檢測到腫瘤細胞的存在（完全緩解）。

藥源剛剛討論過，腫瘤免疫療法的進展日新月異，Blinatumomab是美國FDA批準的首個雙特異性T細胞結(jié)合蛋白，為腫瘤的免疫療法又增加了一個上市品種。和免疫哨卡抑制劑Keytruda一樣，Blinatumomab享受了FDA所有的審批優(yōu)惠，包括優(yōu)先評審、加速批準、突破性藥物認定、和孤兒藥。Blinatumomab比預期的批準日期提前了5個多月。因為是加速批準，美國FDA要求廠家繼續(xù)進行Blinatumomab的臨床研究，驗證本品是否能提高這些復發(fā)性或難治性的，費城染色體陰性的前B細胞ALL患者的生存率。同時Blinatumomab伴有警告，提醒患者和醫(yī)護人員一些試用者在該藥早期經(jīng)歷低血壓和呼吸困難（細胞因子釋放綜合征）、短期的思考困難、以及其它神經(jīng)系統(tǒng)副作用。最常見不良事件包括發(fā)熱、頭痛、組織腫脹（外周水腫）、惡心、低鉀、疲勞、便秘、腹瀉和震顫等。