OTEZLA（apremilast）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度牛皮癬

2014年9月24日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】9月23日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了塞爾基因（Celgene）的口服選擇性PDE4抑制劑apremilast（商品名：Otezla?）上市，用于治療中度至重度牛皮癬（又稱斑塊型銀屑病或plaque psoriasis）。在2個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的，共有1250位中度至重度牛皮癬成人患者參與的3期臨床實(shí)驗(yàn)中（ESTEEM 1和ESTEEM 2），每天2次每次配給30毫克的Otezla?或安慰劑（2:1比例）治療16周，采用“皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)”（psoriasis area and severity index, PASI）和“整體評(píng)估得分量表”（sPGA）兩種方法評(píng)估，Otezla?治療組對(duì)比安慰劑組疾病狀況得到明顯改善。臨床觀察到的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、上呼吸道感染、和頭痛等。

【藥源解析】牛皮癬是一種因免疫系統(tǒng)失調(diào)造成的慢性炎癥性皮膚病。牛皮癬是一種常見(jiàn)病，全球大約有1.25億病人。輕度患者通常采用比如皮質(zhì)類固醇激素、維生素D類等外用藥物治療，重度或者對(duì)外用藥物不響應(yīng)的患者，包括紅皮病型、泛發(fā)性膿皰型及關(guān)節(jié)炎型銀屑病等需用系統(tǒng)治療才能有效減緩癥狀。除了肌肉或靜脈滴注甲氨蝶呤、環(huán)孢素等小分子免疫抑制劑以外，注射腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑，比如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、和Enbrel（依那西普）等生物制劑療效明顯，且副作用更小。最近，針對(duì)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-12（IL-12）、白介素-23（IL-23）、和白介素-17（IL-17）等單克隆抗體（比如ixekizumab和secukinumab）在多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中和依那西普相比顯示更好的療效，預(yù)計(jì)不久也會(huì)成為牛皮癬（銀屑病）治療的新選擇。

Otezla?（apremilast）由塞爾基因開(kāi)發(fā)，是一種口服的小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑。Apremilast選擇性地抑制PDE4，阻止類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α（TNF-α）而產(chǎn)生抗炎活性。PDE4作為一個(gè)有效的抗炎分子靶點(diǎn)至少有30年歷史，但Otezla?是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批用于治療牛皮癬的PDE4抑制劑。

PDE4抑制劑除了抗炎以外也被開(kāi)發(fā)用于治療多種其它疾病，其中包括憂郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、帕金森氏病、阿爾茨海默氏癥、多動(dòng)癥、中風(fēng)、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。但絕大多數(shù)PDE4抑制劑因?yàn)榀熜б话闱夷褪苄圆缓枚茨塬@批在臨床使用。Schering AG公司開(kāi)發(fā)的洛利普蘭（rolipram）被認(rèn)為是代表性的一代PDE4抑制劑，開(kāi)始用于治療抑郁癥，后來(lái)治療哮喘和COPD，但由于引起強(qiáng)烈的頭暈、頭痛、惡心、和嘔吐等不良反應(yīng)，未能獲批上市。二代代表性的PDE4抑制劑cilomilast、Lirimilast、和Piclamilast同樣因?yàn)閺?qiáng)烈的副作用被美國(guó)FDA否決。Nycomed公司的羅氟司特（roflumilast）在2011年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于減少嚴(yán)重COPD的急性發(fā)作和緩解癥狀惡化。但羅氟司特的銷售也不理想，2012年銷售額為8000萬(wàn)美元。

藥源以為apremilast雖然是第二個(gè)，但是最重要的上市PDE4抑制劑。Apremilast在今年3月已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。Apremilast雖然也引起嘔吐等副作用，但相對(duì)早期同類產(chǎn)品要好得多，改善了以往PDE4抑制劑臨床應(yīng)用的最大缺陷。

Otezla?既適用于治療之前未接受過(guò)治療的，也適宜之前接受過(guò)傳統(tǒng)療法和生物制劑治療的中度至重度患者。這些患者的身體感染表面積（BSA）大于或等于10%，整體評(píng)估得分量表（sPGA）等于或超過(guò)3（中度至重度）。治療16周后，Otezla?治療組的sPGA顯示‘清除’或‘幾乎清晰’”患者的比例明顯高于對(duì)照組。這樣兩個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的安慰劑組16周后都切換到治療組。整個(gè)實(shí)驗(yàn)分為5天準(zhǔn)備期（titration）、16周治療期、16周維護(hù)期（同時(shí)安慰劑組切換到治療組）、和20周的響應(yīng)期。雖然還沒(méi)有Otezla?和生物制劑等其它療法的大型頭對(duì)頭比較實(shí)驗(yàn)，但Otezla?是口服制劑有一定優(yōu)勢(shì)。估計(jì)Otezla?會(huì)有不錯(cuò)的商業(yè)前景，年銷售峰值應(yīng)該超過(guò)5億美元。

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