阿斯利康和Nektar的便秘新藥Movantik（naloxegol）能成為重磅產(chǎn)品嗎？

2014年9月18日 | Filed under: 新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】9月16日，美國FDA批準(zhǔn)了阿斯利康及其合作伙伴Nektar公司的新藥Movantik（通用名：naloxegol）上市，用于口服治療因使用阿片類藥物引起的便秘（OIC）。在兩個共有1352位至少服用4周阿片類止疼藥且表現(xiàn)便秘副作用的患者參與的臨床實驗中，連續(xù)12周服用12.5毫克和25毫克兩個劑量的Movantik和安慰劑對照組相比，治療組便秘好轉(zhuǎn)患者的比例（41%和44%）明顯高于安慰劑組（29%），而且這兩個臨床實驗的結(jié)果相仿。Movantik常見的副作用包括腹痛、腹瀉、頭痛和脹氣。FDA要求阿斯利康和Nektar公司進行一項大型的上市后研究，觀察Movantik是否會增加突發(fā)心血管事件的風(fēng)險。阿斯利康大約要到2015年上半年才能把Movantik配送到美國藥房。

【藥源解析】阿片類鎮(zhèn)痛劑主要包括可待因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、.美沙酮、嗎啡、芬太尼、哌替啶（度冷丁）、曲馬多和Vicodin等，是目前治療中度至重度疼痛最常用的藥物。服用阿片類止疼藥常常伴有惡心、嘔吐和嗜睡等不良反應(yīng)。這些副作用通常被大部分患者認(rèn)為是可以耐受的。反復(fù)使用阿片類物質(zhì)還會引起機體耐受成癮，阿片類物質(zhì)成癮的癥狀包括渴求、焦慮、心境惡劣、打哈欠、出汗、起雞皮疙瘩、流淚、流鼻涕等。所以在使用阿片類藥物時必須嚴(yán)格遵循醫(yī)囑。

阿片μ受體作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而在胃腸道激活則抑制胃腸道的蠕動，減少膽汁、胰腺的分泌。由于阿片類藥物在胃腸道的分布比例較高，在中樞神經(jīng)止疼作用的同時也激活胃腸道阿片μ受體，導(dǎo)致胃腸道功能紊亂。所以長期口服阿片類止痛藥可引起腸蠕動次數(shù)減少、大便結(jié)塊變硬、排便不盡以及里急后重等嚴(yán)重便秘癥狀。比如在使用嗎啡的患者中至少有90%會出現(xiàn)便秘副作用。晚期癌癥患者即使不服用阿片類止痛藥便秘發(fā)生率也很高。更有甚者，便秘不僅發(fā)生率高達90%-100%，而且最不易耐受。而且由于人體對阿片類藥物腸作用耐受性的產(chǎn)生非常緩慢，所以治療過程中腸道功能紊亂將持續(xù)存在，影響排便功能。

Movantik是結(jié)構(gòu)上經(jīng)過PEG修飾的Naloxol，屬一類口服μ-阿片受體拮抗劑（PAMORA），能選擇地阻斷胃腸道內(nèi)的μ-阿片受體，治療便秘，且無法輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而不影響阿片類藥物的止疼效果。Naloxegol由Nektar Therapeutics公司研發(fā)，2009年開始和阿斯利康公司合作開發(fā)。Movantik是第一個口服用于治療阿片誘導(dǎo)性便秘的μ-阿片受體拮抗劑，那么是否能成為年銷售額超過10億美元的重磅產(chǎn)品呢？

遺憾的是，便秘雖然嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，但其作為一個疾病的嚴(yán)重性可能還沒有被廣泛接受。實際上便秘如果得不到及時控制能引起多種嚴(yán)重并發(fā)癥。預(yù)防和治療便秘的不良反應(yīng)是阿片類止痛治療時期不容忽視的問題。絕大多數(shù)市場調(diào)查公司認(rèn)為OIC市場正在擴大，至2017年有望達到年銷售額20億美元。而且市場拓展的速度會和OIC藥物的質(zhì)量呈線性關(guān)系。藥源認(rèn)為，Movantik的便攜性、耐受性和療效都是無容置疑的，也優(yōu)于目前市場上所有的OIC藥物。但Movantik是否能成為重磅產(chǎn)品主要依賴于心血管疾病風(fēng)險的上市后隨訪結(jié)果和其它在研OIC藥物的進度。

FDA對μ-阿片受體拮抗劑類OIC藥物的心血管安全性的擔(dān)憂源于Cubist制藥Entereg的一項3期臨床，結(jié)果顯示這款藥物與安慰劑相比顯示更高的心臟病發(fā)生率。今年6月，美國FDA的麻醉、鎮(zhèn)痛藥物專家小組以12比7的投票結(jié)果，要求批準(zhǔn)Movantik上市之前開展心血管疾病發(fā)生風(fēng)險評價的臨床研究。不過FDA最終決定對naloxegol亮起綠燈顯然也對naloxegol的這一"瑕疵"有了一些把握。同時要求阿斯利康和Nektar公司在藥物上市后開展一項大規(guī)模的市場調(diào)查，以確定評估這一藥物對患者心血管疾病的影響，在最大限度地將這一副作用風(fēng)險納入控制范圍。

Movantik在OIC市場的潛在競爭對手主要有Sucampo公司的Amitiza、Salix制藥公司的Relistor和Cubist制藥公司的Entereg。Amitiza和Entereg都還沒有獲批用于治療OIC，而且前者作用機制和Movantek不同，后者僅限于在醫(yī)院內(nèi)使用，且連續(xù)使用不能超過15次。一個晚期臨床結(jié)果還顯示，使用Entereg能引起心血管疾病風(fēng)險的增加。以至于FDA的顧問小組上個月緊急召集會議討論μ阿片類藥物的臨床使用。Salix制藥公司的Relistor這個月有望能擴展至OIC適應(yīng)癥，但Relistor是注射劑，而Movantek是一日一次口服。顯然Movantek有給藥便攜優(yōu)勢。

除此之外，阿斯利康的銷售實力雄厚，能保證在最大限度地向市場推銷Movantek，所以這兩家公司都對Movantek充滿了信心。藥源雖然對其是否能成為重磅產(chǎn)品持保留態(tài)度，但達到年銷售峰值5億美元的大產(chǎn)品還是有很大希望的。

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