免疫哨卡抑制劑的前生后世(上）

2014年2月12日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

最近免疫哨卡抑制劑，尤其是PD-1抑制劑迅速成為制藥工業(yè)最炙手可熱的項目。今天ISI集團分析家Mark Schoenebaum調(diào)查顯示PD-1抑制劑以絕對優(yōu)勢成為投資者最關(guān)注的新藥項目。據(jù)估計免疫療法如果成功可能成為年銷售近1000億美元的豪門望族。那么免疫哨卡抑制劑是一直這么熱門嗎？我們是否能預測下一個和免疫哨卡抑制劑一樣的優(yōu)質(zhì)靶點？

現(xiàn)在雖有施貴寶、默克、羅氏、阿斯列康等大藥廠參與競爭，但如果10年前免疫療法的價值能被準確預見，現(xiàn)在應該有更多的廠家在這個領(lǐng)域廝殺。正象大多數(shù)超大產(chǎn)品一樣，免疫哨卡抑制劑也是經(jīng)過九九八十一難才練成今天的圣果。

免疫療法歷史極其悠久。1850年，德國醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有癌癥患者在被感染后有時腫瘤會縮小，所以認為免疫系統(tǒng)可以殺死腫瘤細胞。當時正是疫苗剛剛開始的時候，但腫瘤細胞粗提物作為癌癥疫苗基本無效。1891年，美國醫(yī)生William Coley用細菌誘導免疫系統(tǒng)殺死腫瘤，取得一定效果。但此后的100多年免疫療法的進展較為緩慢，免疫療法這個概念也逐漸和失敗聯(lián)系在一起。直到1992年, 第一個腫瘤免疫藥物T細胞生長因子IL-2才被批準治療轉(zhuǎn)移性腎癌。

免疫療法和傳統(tǒng)的化療有本質(zhì)區(qū)別。如果把癌細胞比作一個犯罪份子，傳統(tǒng)抗癌藥好比醫(yī)生派到病人體內(nèi)去刺殺這個罪犯的一個特工。但實際上人體就有自己的警察局，這就是免疫系統(tǒng)。只要這個警察局警力足夠并能找到癌細胞這個罪犯，就不一定需要外面來的特工。癌細胞由于多種變異所以很多具有免疫原性，所以理論上應該可以被免疫系統(tǒng)識別并吞噬。但如果你更進一步了解一下免疫系統(tǒng)，這比警察抓罪犯要復雜很多。很多事件要同時發(fā)生才能達到治療效果。比如抗原的特異性要足夠高否則正常細胞也會受到攻擊，免疫耐受不太強以至滅活T細胞，腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性能被克服等。

早期的思路是增強警力，即用所謂的癌癥疫苗增加免疫系統(tǒng)活性，但這個策略是否能產(chǎn)生足夠數(shù)量和活性的T細胞也是個很大的問號。最有名的當屬前列腺癌藥物Provenge。這個藥2007年把其廠家Dendreon變成當年納斯達克的過山車，暴漲暴跌令投資者備受折磨。最后雖然上市但只對少數(shù)病人有效，而且使用非常不方便，現(xiàn)在公司處于破產(chǎn)邊緣。諾華也正在開發(fā)類似藥物CTL019。（待續(xù)）

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