FierceBiotech評(píng)選最具希望的十個(gè)晚期臨床候選藥

2013年10月11日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

FierceBiotech本周發(fā)布最具希望的十個(gè)晚期臨床候選藥。誠(chéng)然，“最具希望”藥物的評(píng)選有很大的主觀性，比如筆者就不完全同意這個(gè)結(jié)果，準(zhǔn)備在以后一段時(shí)間內(nèi)獨(dú)立評(píng)選，然后和Fierce Biotech的結(jié)果比對(duì)分析。以下是對(duì)這十個(gè)候選藥的簡(jiǎn)單介紹。

通用名	研發(fā)廠家	作用機(jī)理	三期臨床適應(yīng)癥	預(yù)計(jì)銷售峰值（億美元）
Sofosbuvir	Gilead	仿核苷酸藥	丙型肝炎	74
Nivolumab	施貴寶/小野制藥	PD-1抑制劑	實(shí)體瘤	60
Ibrutinib	強(qiáng)生/Pharmacyclics	BTK抑制劑	B細(xì)胞癌	60
MPDL3280A/RG7446	羅氏	PD-L1	實(shí)體瘤	30
VX-809/VX-661	Vertex	?	囊性纖維化	60
Lambrolizumab（MK-3475）	默克	PD-1抑制劑	實(shí)體瘤	30
Alirocumab	賽諾菲/ Regeneron	?PCSK9	降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）	30
ABT-450/r、ABT-267、ABT-333組合	AbbVie	?	丙型肝炎	30
Obinutuzumab/GA101	羅氏/ Biogen Idec	CD20	慢性淋巴細(xì)胞白血病	20
Dulaglutide	禮來(lái)	GLP-1抑制劑	糖尿病	17

1.Sofosbuvir:

吉利德生物制藥公司的Sofosbuvir是一種仿核苷酸前藥（見(jiàn)上面結(jié)構(gòu)式），代謝后轉(zhuǎn)化為活性抗病毒劑2'-脫氧-2'-α-氟-β-C-甲基尿苷-5'-單磷酸酯。Sofosbuvir由Pharmasset發(fā)現(xiàn)，Gilead Sciences收購(gòu)后開發(fā)，目前處于III期臨床試驗(yàn)階段。吉利德的丙型肝炎藥物被認(rèn)為是眾多公司競(jìng)相開發(fā)的可免除干擾素使用的丙型肝炎藥物中最先進(jìn)的一個(gè)。今年二月份，吉利德宣布了sofosbuvir的兩項(xiàng)三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，聲稱這兩項(xiàng)代號(hào)分別為Fission和Neutrino的臨床三期達(dá)到了預(yù)期療效指標(biāo)。臨床三期的Fission實(shí)驗(yàn)選擇感染2或3型丙肝病毒患者，隨機(jī)接受12周sofosbuvir與利巴韋林聯(lián)合用藥，或24周利巴韋林與聚乙二醇化干擾素聯(lián)合用藥（所謂標(biāo)準(zhǔn)療法）。治療結(jié)束時(shí)兩組病人都達(dá)到了67%的持久性病毒學(xué)應(yīng)答（SVR)。在Neutrino研究中，基因1型，4，5或6丙型肝炎病毒感染的患者進(jìn)行為期12周的sofosbuvir加利巴韋林與聚乙二醇化干擾素聯(lián)合用藥。治療結(jié)束病人都達(dá)到了90%（295/327）的持久性病毒學(xué)應(yīng)答（SVR)。而預(yù)期的只用利巴韋林與聚乙二醇化干擾素聯(lián)合用藥的SVR率為60％。在一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）組織的研究中sofosbuvir被證明甚至對(duì)于最棘手的丙型肝炎病例也是一種無(wú)干擾素的“安全和有效”治療途徑。今年八月，sofosbuvir被美國(guó)FDA認(rèn)定“突破性新藥”資格，預(yù)計(jì)年底能夠上市。Evaluate Pharma評(píng)估sofosbuvir的銷售峰值高達(dá)74億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它機(jī)構(gòu)的估計(jì)數(shù)字。

2、Nivolumab:

程序性死亡蛋白-1（Programmed Death-1， PD-1）是一種跨膜蛋白，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞，屬CD28家族成員。盡管PD-1在1992年就被克隆，阻斷PD-1/B7H7通道的臨床意義直到2005年才被證實(shí)，PD-1死亡通道是腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊的重要途徑之一。為此，施貴寶、默克、羅氏等藥業(yè)巨頭制備了多種靶向PD-1的特異性單克隆抗體，而且顯示了初步抗腫瘤療效。

Nivolumab（也稱BMS-936558或ONO-4538或MDX1106）是施貴寶和Ono 制藥公司聯(lián)合研發(fā)的一種抗PD-1全人源IgG4單克隆抗體，目前處于III期臨床研究。在過(guò)去一年里，nivolumab一直是投資者關(guān)注的重點(diǎn)，已經(jīng)在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等領(lǐng)域顯示良好的早期臨床結(jié)果。在今年的ASCO大會(huì)上，耶魯癌癥中心的Mario Sznol博士又報(bào)道了nivolumab的一項(xiàng)擴(kuò)展性實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示：在采用nivolumab治療的107例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，有33位患者的腫瘤縮小至少30%，另外還有11%的患者長(zhǎng)期保持病情穩(wěn)定，或者表現(xiàn)出非傳統(tǒng)的免疫相關(guān)應(yīng)答特征。經(jīng)過(guò)最長(zhǎng)時(shí)間達(dá)2年的隨訪，nivolumab在黑色素瘤患者中并未出現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。接受nivolumab治療患者的中位總生存期接近17個(gè)月，2年生存率為43%。調(diào)整最佳劑量后（3毫克）總生存期可以達(dá)到20.3個(gè)月。盡管本次實(shí)驗(yàn)沒(méi)有對(duì)照組，但這個(gè)結(jié)果和威羅菲尼（Zelboraf）和伊匹單抗（Yervoy）過(guò)去的臨床結(jié)果相比有一定優(yōu)勢(shì)。這兩個(gè)藥的中位生存期分別為16和10個(gè)月，2年生存率為24%~33%。分析家預(yù)計(jì)nivolumab的銷售峰值在40至60億美元之間。

3、Ibrutinib （PCI-32765）

Ibrutinib（PCT-32765）是一種布魯頓酶（Bruton）酪氨酸激酶不可逆抑制劑，能有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境的淋巴組織。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，ibrutinib已經(jīng)做過(guò)或者正在進(jìn)行23個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)其單獨(dú)或聯(lián)合用藥，治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家在美國(guó)第54屆血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上報(bào)道，Ibrutinib在一個(gè)二期臨床實(shí)驗(yàn)中治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）顯示良好療效。這個(gè)仍在進(jìn)行的二期臨床研究注冊(cè)有111位復(fù)發(fā)性/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，其中有或沒(méi)有使用bortezomib治療過(guò)的病人各占一半。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有22%的病人呈現(xiàn)完全應(yīng)答，46%的患者部分應(yīng)答，總應(yīng)答率達(dá)68%，中位無(wú)進(jìn)展生存期13.9個(gè)月。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和早期報(bào)道的初步結(jié)果一致。Ibrutinib由強(qiáng)生和Pharmacyclics聯(lián)合開發(fā)，預(yù)計(jì)銷售峰值達(dá)60億美元。

4、MPDL 3280A（RG7446）

羅氏的MPDL3280A是一種工程化的抗體，靶向程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）蛋白。因?yàn)镻D-L1和PD-1的匙-鎖關(guān)系，靶向PD-L1和靶向PD-1能達(dá)到相同的分子生物學(xué)結(jié)果。也就是說(shuō)，通過(guò)阻斷PD-L1和PD-1的結(jié)合，MPDL3280A能夠喚醒T細(xì)胞并識(shí)別癌細(xì)胞，通過(guò)持續(xù)生長(zhǎng)、增殖來(lái)更有效地攻擊癌細(xì)胞。目前，MPDL3280A正在進(jìn)行多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，用于治療晚期惡性黑色素瘤及其他實(shí)體瘤。因?yàn)镸PDL3280A不干擾PDL-2與PD1的結(jié)合，因此可能沒(méi)有肺炎等嚴(yán)重副反應(yīng)。依據(jù)公布的一個(gè)只含有30位患者的小型I期臨床數(shù)據(jù)，每三周靜脈注射一次MPDL3280A治療的最大耐受劑量為20毫克/公斤。部分肺癌、腎癌、直腸癌和食道癌患者還顯示初步積極性療效。在最近舉行的2013年歐洲癌癥大會(huì)（ECC）上，羅氏披露了一項(xiàng)含有53例NSCLC患者的早期臨床實(shí)驗(yàn)，尤其是針對(duì)吸煙的NSCLC患者，應(yīng)答率達(dá)到26%。羅氏/基因泰克的研究人員相信，采用抗 PDL-1單克隆抗體來(lái)靶向程序性死亡通道可能更安全，不會(huì)產(chǎn)生因靶向PD-1會(huì)同時(shí)下調(diào)PD-1—PDL-2的結(jié)合而引起的包括肺炎等副作用。盡管MPDL3280A還在早期臨床階段，分析家看好這款藥物，預(yù)計(jì)上市后銷售峰值達(dá)30億美元。

5. VX-809/VX-661

Vertex繼開發(fā)了抗丙肝藥物黃金標(biāo)準(zhǔn)Incivek以后，再次引起全球制藥業(yè)的關(guān)注，其囊性纖維化類藥的開發(fā)遙遙領(lǐng)先。Kalydeco（通用名：ivacaftor）榮膺美國(guó)FDA歷史上第一個(gè)“突破性新藥”稱號(hào)。福布斯分析家Matt Herper從基因?qū)W、發(fā)現(xiàn)過(guò)程和定價(jià)三個(gè)方面原因把Kalydeco列為2012年最重要新藥。藥源路人丙更闡述Kalydeco在多方面代表未來(lái)新藥的方向。今年早期，Vertex披露Kalydeco 和 VX-661 合用，顯著抑制F508del雙拷貝患者的cystic fibrosis肺部癥狀。VX-809和Kalydeco合用治療囊性纖維化CFTR基因F508del雙拷貝的病人也顯示積極療效。分析師預(yù)計(jì)VX-809/VX-661包括和Kalydeco聯(lián)合用藥，將會(huì)給Vertex帶來(lái)40至60億美元的收入。

6. Lambrolizumab（MK-3475）：

Lambrolizumab是Merck開發(fā)的人源化抗PD-1單抗，目前處于II期臨床，用于治療晚期惡性黑色素瘤。Lambrolizumab在2013年4月被FDA授予突破性藥物資格。已公布的一個(gè)含有135個(gè)患者的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)每?jī)芍芤淮危看谓o藥10毫克/公斤的Lambrolizumab治療，52%的患者實(shí)現(xiàn)客觀抗腫瘤應(yīng)答，10%的患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答。對(duì)于之前已經(jīng)接受ipilimumab治療的患者，也有41%的患者實(shí)現(xiàn)客觀抗腫瘤應(yīng)答。目前，默克正在計(jì)劃一個(gè)不尋常的注冊(cè)患者多達(dá)1000人的一期臨床實(shí)驗(yàn)，以期盡早取得lambrolizumab臨床申報(bào)所需的關(guān)鍵數(shù)據(jù)。Lambrolizumab將會(huì)是施貴寶nivolumab的強(qiáng)勁競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，Bernstein預(yù)計(jì)至2020年達(dá)到其銷售峰值30億美元。

7、Alirocumab

Alirocumab是靶向proprotein convertase subtilisin kexin 9（PCSK9）的一種全人源單克隆抗體，PCSK9和低密度脂蛋白膽固醇的表達(dá)密切相關(guān)。早在2006年，一項(xiàng)研究表明抑制PCSK9蛋白的表達(dá)，能使低密度脂蛋白膽固醇的水平降低28%，使非洲美國(guó)人心血管病的風(fēng)險(xiǎn)降低88%。Alirocumab由Regeneron研制，和賽諾菲共同開發(fā)，用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）。PCSK9抑制劑提供了一種新的治療模式，用來(lái)降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL）的水平，被視為自Lipitor和Zocor等他汀類藥物之后，在對(duì)抗心臟疾病中所取得的最大進(jìn)步。一個(gè)alirocumab的三期臨床實(shí)驗(yàn)正在和默沙東的Zetia進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比。之前雖然有數(shù)據(jù)證明alirocumab優(yōu)于Zetia，但該藥的最終成功，還依賴于涉及數(shù)千名患者的長(zhǎng)期研究，其中一些研究的數(shù)據(jù)將在5年后才能獲得。盡管如此，德意志銀行分析師預(yù)測(cè)alirocumab有望成為年銷售峰值超過(guò)30億美元的重磅炸彈型藥物。目前，安進(jìn)（Amgen）、輝瑞（Pfizer）、諾華（Novartis）和羅氏（Roche）等制藥巨頭也正密鑼緊鼓地推動(dòng)PCSK9抑制劑的開發(fā)。Alirocumab和安進(jìn)的AMG145處于領(lǐng)先地位。

9、Obinutuzumab（GA101，曾用名：afutuzumab）

Obibutuzumab是一種基因工程抗體，和美羅華一樣都靶向CD20。旨在使免疫系統(tǒng)更好地攻擊并殺死B細(xì)胞，尤其是通過(guò)基因改造之后和美羅華相比，對(duì)B細(xì)胞的攻擊效力更高。根據(jù)5月份披露的臨床數(shù)據(jù)，羅氏的這款實(shí)驗(yàn)藥和瘤可寧（苯丁酸氮芥）聯(lián)合用藥時(shí)，和單獨(dú)化療相比使病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低86%，是化療治療的兩倍。該項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)有589名之前未曾接受過(guò)治療并伴有心臟疾病等其它健康問(wèn)題的慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）患者。聯(lián)合用藥組的總應(yīng)答率為75.5%，其中22%獲得安全應(yīng)答。相比之下，單獨(dú)用藥組的總應(yīng)答率只有30.2%，并且沒(méi)有患者表現(xiàn)完全應(yīng)答。無(wú)進(jìn)展生存期也由單獨(dú)用藥組的10.9個(gè)月延長(zhǎng)至23個(gè)月。與美羅華及單純化療相比，采用obibutuzumab治療的患者呈現(xiàn)嗜中性白血球減少癥，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率更高一些。今年七月，obinutuzumab被美國(guó)FDA授予“突破性藥物”稱號(hào)。innEvaluate Pharma預(yù)計(jì)obimutuzumab的銷售峰值在20億美元左右。

10、Dulaglutide

禮來(lái)的dulaglutide由GLP-1（7-37）通過(guò)連接一個(gè)IgG4的Fc單鏈以阻止二肽基肽酶4（DPP4）水解，是GLP-1受體激動(dòng)劑。從而增加餐后胰島素的釋放和減緩食物在胃腸道的吸收。今年6月，路透社報(bào)道dulaglutide每周注射給藥一次，可使血糖持續(xù)降低，比較服用二甲雙胍（metformin）、Byetta（exenatide injection，艾塞那肽注射液。在我國(guó)注冊(cè)名：百泌達(dá)）和Januvia（Sitagliptin Phosphate Tablets，磷酸西格列汀片。在我國(guó)注冊(cè)名：捷諾維），它可以幫助更多患者血糖達(dá)到建議的控制目標(biāo)水平。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有低血糖或嚴(yán)重低血糖病例報(bào)告。除此之外，該注射劑還能使患者的體重減輕，減輕的重量達(dá)到Januvia治療的兩倍，后者為默克公司創(chuàng)造40億美元年銷售額。

和比如二甲雙胍等口服藥物相比，該注射劑只需每周給藥一次。三項(xiàng)后期臨床結(jié)果表明， dulaglutide可能成為對(duì)付II型糖尿病的重要新武器。如果獲得批準(zhǔn)，dulaglutide將與同樣是每周使用一次，施貴寶和阿斯利康的Bydureon（艾塞那肽緩釋注射用混懸液）和諾和諾德公司的Victoza（利拉魯肽注射液，諾和力）直接競(jìng)爭(zhēng)。初步數(shù)據(jù)顯示該藥和以上競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相比有一定優(yōu)勢(shì)。但在臨床試驗(yàn)中報(bào)道兩例胰腺癌病例，可能與Dulaglutide無(wú)關(guān)。