美中藥源：2012年全球醫(yī)藥行業(yè)盤點(diǎn)

2013年1月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：朱貴東

【藥源按】新年伊始，回顧2012年全球醫(yī)藥行業(yè)，既充滿希望亦荊棘遍野。宏觀上，歐美經(jīng)濟(jì)有些好轉(zhuǎn)但起色不大，各國政府為控制預(yù)算赤字，削減醫(yī)療支出當(dāng)然是永不失靈的法寶。再加上專利懸崖、價(jià)格調(diào)控以及日益增高的監(jiān)管門檻，毫不夸張地說，制藥業(yè)依然是陰霾籠罩。當(dāng)然換一個(gè)角度來看，2012年也是專利懸崖最陡的一年，就好比黎明前的黑暗，盡管因失去專利保護(hù)而損失的銷售額高達(dá)330億美元，但制藥企業(yè)的對策已經(jīng)初見成效。2012年也是16年來美國FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)目最多的一年，相信這個(gè)增長勢頭在今后幾年還會(huì)保持。不僅如此，一些新藥的開發(fā)也可圈可點(diǎn)，產(chǎn)生了多個(gè)第一。比如Vertex的治療囊腫性纖維化新藥Kalydeco是美國FDA歷史上批準(zhǔn)的第一個(gè)“突破性新藥”。荷蘭UniQure生物技術(shù)公司的Glybera是全球首個(gè)基因療法藥物，用于治療脂蛋白脂酶缺乏。盡管脂蛋白脂酶缺乏是一種極為罕見的遺傳缺陷病，每百萬人中才有一到兩例患者，但Glybera的上市開創(chuàng)了基因治療領(lǐng)域的先河，有助于其他基因藥物的陸續(xù)面世。藥源參閱Man Tse和Peter Kirkpatrick在最近一期的《Nature Review Drug Discovery》上的評論，對2012年世界制藥業(yè)從重大政策到主要成敗做一個(gè)簡單盤點(diǎn)，著重點(diǎn)評政府和企業(yè)為提高新藥研發(fā)效率的政策、策略和將來的發(fā)展趨勢。

政策層面

政府政策直接影響制藥業(yè)的發(fā)展。平心而論，政府也處于兩難地位：既要保持制藥業(yè)的繁榮還要保障患者能買得起藥。每個(gè)政府的對策也常常大相庭徑。為了削減醫(yī)療開支，美國政府一方面積極推動(dòng)《合理醫(yī)療費(fèi)用法案》、擴(kuò)大醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋面;另一方面修訂《處方藥費(fèi)用法案》，持續(xù)鼓勵(lì)創(chuàng)新，進(jìn)一步加快新藥申報(bào)的審理和評價(jià)。日本的策略也非常相似：倡導(dǎo)專利產(chǎn)品與創(chuàng)新藥品的平衡，在保護(hù)創(chuàng)新產(chǎn)品的政策下實(shí)施醫(yī)療價(jià)格削減方案；歐洲多個(gè)國家在未來一年對新藥市場實(shí)施強(qiáng)制性的成本效益評估，可能限制新藥的定價(jià)和賠償；中國實(shí)施普降價(jià)格制度以確保可持續(xù)的普通醫(yī)保覆蓋；而印度政府則大幅消減各類藥品價(jià)格，包括專利保護(hù)期的品牌藥，讓相關(guān)制藥公司傷透腦筋。

不得不承認(rèn)，2012年新藥獲批數(shù)量的反彈在很大程度上應(yīng)該歸功于FDA的努力。更快、更準(zhǔn)確\公正地評價(jià)、審批新分子實(shí)體申報(bào)，及早為患者提供最佳的醫(yī)療方案一直是美國FDA的最高目標(biāo)。也相繼出臺包括《處方藥費(fèi)用法案》等一系列政策。按照這一法案，制藥公司需要支付處方藥用戶費(fèi)，以便為監(jiān)管部門對它們的藥物進(jìn)行評審提供資金。美國藥物評審程序的效率在持續(xù)提高，在新藥審批上的速度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于其他國家。在2012年批準(zhǔn)的31只也獲得其他國家批準(zhǔn)的藥物中，有24只首先在美國獲得批準(zhǔn)，而且大約77%的藥物在FDA首輪評審時(shí)即獲得通過。

2012年7月，美國總統(tǒng)奧巴馬簽署納入《處方藥費(fèi)用法案》第五修訂版的《FDA安全與創(chuàng)新法案》，鼓勵(lì)創(chuàng)新、提高首輪新藥申報(bào)的批準(zhǔn)率是本次修訂案的重點(diǎn)，首次引入“突破性新藥”申報(bào)，進(jìn)一步加速那些治療危及生命疑難雜癥的新藥申報(bào)。美國FDA自2012年11月首次接受“突破性新藥”的申報(bào)開始到2012年底，已經(jīng)收到制藥公司11份申報(bào)，其中Vertex治療囊腫性纖維化新藥Kalydeco（通用名：ivacaftor）榮膺美國FDA歷史上批準(zhǔn)的第一個(gè)突破性新藥。另一個(gè)納入《處方藥用費(fèi)法案》的是《開發(fā)新型抗生素獎(jiǎng)勵(lì)法》，于2012年10月初生效，旨在鼓勵(lì)開發(fā)耐藥性細(xì)菌的抗生素。按照本“獎(jiǎng)勵(lì)法”，符合條件的產(chǎn)品除自動(dòng)享受FDA新藥申報(bào)的優(yōu)先審查以外，還得到額外5年的獨(dú)家銷售保護(hù)。除此之外，美國FDA也在制定類似于歐洲藥品管理局（EMA）2012年6月公布的《特定病原抗生素開發(fā)指南》，重點(diǎn)幫助那些嚴(yán)重缺少臨床數(shù)據(jù)或患者人數(shù)的罕見感染病的研究項(xiàng)目。

讓業(yè)界期待已久的《生物仿制藥指南》征求意見稿于2012年2月頒布。在這個(gè)草案指南里，美國FDA要求生物仿制藥和原研藥有高度等效性，需通過幾種方式驗(yàn)證。還要求生物仿制藥商提供上市后安全監(jiān)測報(bào)告，對產(chǎn)品的安全性進(jìn)行長期跟蹤。雖然2010年全球生物仿制藥市場僅為2.43億美元，隨著31種品牌，總銷售額高達(dá)510億美元生物藥的專利到期，到2015年，全球生物仿制藥市場預(yù)計(jì)增長到37億美元。為了讓生物仿制藥進(jìn)入美國，F(xiàn)DA采取創(chuàng)新的方法來審批，指南旨在幫助行業(yè)以已有生物制品為依據(jù)，開發(fā)生物仿制藥。據(jù)美國國會(huì)評估，未來十年，生物仿制藥將為美國節(jié)省250億美元的藥費(fèi)開支。當(dāng)然，生物制劑的復(fù)雜程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過一般化學(xué)藥，生物仿制藥廠必須克服技術(shù)、資金和市場的挑戰(zhàn)。

主要?jiǎng)?chuàng)新組織

藥源之前已經(jīng)討論過，制藥公司過去十五年的投入和產(chǎn)出嚴(yán)重不平衡。為了提高新藥研發(fā)的效率，各種新的模式應(yīng)運(yùn)而生，值得一提的是有政府、企業(yè)以及大學(xué)共同參于的歐共體“藥物創(chuàng)新計(jì)劃”（Innovation Medicine Initiative, IMI）。IMI旨在建立一種新型、共享的研發(fā)模式，有望把轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)推到一個(gè)前所未有的速度。作為計(jì)劃的關(guān)鍵項(xiàng)目之一，“先導(dǎo)化合物工廠”成立于2012年3月，并擁有1億7千萬英鎊預(yù)算，說穿了就是一個(gè)共享的高通量篩選設(shè)施和一個(gè)化合物庫。這個(gè)化合物庫將收集超過50萬化合物單體，而且可以共享所有參與公司的總數(shù)高達(dá)三百萬個(gè)化合物收藏。IMI在2012年5月還組織了“NewDrugs4BadBugs”項(xiàng)目，籌集了高達(dá)2億2千萬英鎊專款，用于開發(fā)針對嚴(yán)重感染的耐藥細(xì)菌的抗生素。

在探索新的研發(fā)模式方面美國當(dāng)然也沒有拉下，國家健康研究院（NIH）在2012年5月成立了“國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心”（National Center for Advancing Translational Sciences， NCATS），除了推動(dòng)企業(yè)和科研院所共享化合物庫以外，還鼓勵(lì)開拓“擱置候選藥”的新用途，首期入選的有來自八個(gè)制藥公司的58個(gè)候選藥。這些化合物都曾進(jìn)入過臨床實(shí)驗(yàn)，但因各種原因被擱置。“國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心”鼓勵(lì)研究人員探索這些重要化合物的新的用途，對入圍的企劃可以提供最高達(dá)兩千萬美元的＊＊支持。

2012年9月，雅培、阿斯利康、勃林格殷格翰、百時(shí)美施貴寶、禮來、葛蘭素史克公司、強(qiáng)生公司、輝瑞制藥、羅氏的基因技術(shù)公司和賽諾菲等九個(gè)制藥集團(tuán)共同組建了非盈利組織—TransCelerate 生物制藥，目標(biāo)完善現(xiàn)有的臨床實(shí)驗(yàn)程序，提高臨床實(shí)驗(yàn)的評價(jià)效率，這也是現(xiàn)代新藥開發(fā)的瓶頸和耗時(shí)最長的部分。該組織目前的主要目標(biāo)包括：（一）推動(dòng)臨床數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、（二）臨床實(shí)驗(yàn)平臺共享、（三）臨床實(shí)驗(yàn)培訓(xùn)程序的標(biāo)準(zhǔn)化、（四）臨床實(shí)驗(yàn)的安全監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)化、（五）建立更有效的對比實(shí)驗(yàn)機(jī)制。當(dāng)然，開誠布公的經(jīng)驗(yàn)、知識、和信息的交流是TransCelerate的目標(biāo)，也是這個(gè)共贏模式成功的關(guān)鍵。

這個(gè)星期一（2013年1月21日），包括加拿大藥物研發(fā)中心（CDRD）、德國Lead Discovery Center（LDC）、美國Scripps研究所、比利時(shí)藥物設(shè)計(jì)中心（CD3）KU Leuven R&D、英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)Medical Research Council Technology）、英國癌癥研究中心（Cancer Research Technology）等全球6大非盈利醫(yī)學(xué)研究中心在倫敦宣告成立全球領(lǐng)先藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中心聯(lián)盟（Global Alliance of Leading Drug Discovery and Development Centres），致力于推動(dòng)全球性國際性學(xué)術(shù)和/或非盈利藥物研發(fā)。該聯(lián)盟的重點(diǎn)是在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，推動(dòng)學(xué)術(shù)研究向新藥的轉(zhuǎn)化。

上市新藥盤點(diǎn)

制藥企業(yè)的終極目標(biāo)是盈利，而政府的追求是全民健康，這兩者的共同點(diǎn)是開發(fā)更多的新藥。2012年是豐收的一年，這一年美國FDA一共批準(zhǔn)了39個(gè)新藥，創(chuàng)16年來最高。相比較之下2011和2010年美國FDA分別批準(zhǔn)了30種和21種。更重要的是，2012年批準(zhǔn)的新分子實(shí)體中有多個(gè)屬突破性進(jìn)展。比如40年來首支肺結(jié)核藥物Bedaquiline（商品名：Sirturo）的問世、Vertex的治療囊腫性纖維化新藥Kalydeco（通用名：ivacaftor）榮膺美國FDA歷史上第一個(gè)“突破性新藥”稱號等等。詳細(xì)情況可參閱美中藥源之前的要聞點(diǎn)評。

福布斯分析家Matt Herper從基因?qū)W、發(fā)現(xiàn)過程和定價(jià)三個(gè)方面原因把Kalydeco列為2012年最重要新藥。藥源路人丙更闡述Kalydeco在多方面代表未來新藥的方向：首先，Kalydeco和許多只改善癥狀的藥物不同，直接調(diào)控導(dǎo)致疾病的基因產(chǎn)品；其次，許多疾病，尤其是癌癥都有多重病因，并其由多重通路調(diào)控。而Kalydeco的高療效在于找到囊腫型肺纖維化這個(gè)根據(jù)臨床癥狀定義疾病中的真正單一疾病，這是未來新藥研發(fā)的重要途徑。實(shí)際上，包括許多制藥巨頭在內(nèi)的新藥研發(fā)公司越來越重視罕見病新藥的開發(fā)。援引美國制藥研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）2013年1月16日調(diào)查數(shù)據(jù)，目前美國制藥和生物技術(shù)公司正在進(jìn)行大約5400新藥研發(fā)項(xiàng)目，其中處于臨床階段的有1100個(gè)。所有研發(fā)項(xiàng)目里有近1800個(gè)針對罕見病，當(dāng)中的數(shù)百種是屬于10年甚至更長時(shí)間沒有新藥物問世的治療領(lǐng)域。

部分失敗的三期臨床實(shí)驗(yàn)

藥物研發(fā)是一個(gè)充滿艱辛甚至賭博色彩的歷程，每一年都會(huì)有許多具有成為重磅炸彈潛力的藥物倒在三期臨床階段，而2012年似乎更是見證了藥物研發(fā)史上最重大的失利。正因?yàn)榇耍绾螐氖≈形〗逃?xùn)，及時(shí)更新、調(diào)整研發(fā)策略也算是另一種收獲吧！

美中藥源認(rèn)為2012年三期臨床最大的失敗是在阿茲海默爾病領(lǐng)域。該領(lǐng)域一直熱切地等待靶向淀粉樣蛋白-β（Aβ）單克隆抗體（mAb）的三期臨床結(jié)果，以便考證調(diào)控淀粉樣蛋白-β（Aβ）是否對疾病產(chǎn)生影響。遺憾但并不意外的是，不僅輝瑞和禮來的兩個(gè)三期臨床藥物Bapineuzumab和solanezumab壯烈犧牲，更重的是大部分業(yè)內(nèi)專家懷疑背后的理論基礎(chǔ)，認(rèn)為試圖在錯(cuò)誤的疾病階段緩解病情是不可能成功的嘗試。臨床試驗(yàn)所招募的中輕度患者已經(jīng)遭受了由于β淀粉樣蛋白造成大腦損傷，這種治療幾乎沒有機(jī)會(huì)修復(fù)已經(jīng)形成的損傷。經(jīng)過仔細(xì)分析部分患者的生物標(biāo)記指出，淀粉樣蛋白-β（Aβ）的表達(dá)和疾病程度似乎有一定相關(guān)性，雖然這個(gè)統(tǒng)計(jì)有點(diǎn)“嚴(yán)刑拷打”的嫌疑，至少禮來的solanezumab實(shí)驗(yàn)還在爭取一個(gè)積極結(jié)果，那就是認(rèn)識到在大腦損傷形成之前就對疾病采取措施，并將注意力轉(zhuǎn)向了高風(fēng)險(xiǎn)人群或早期患者。當(dāng)然制藥公司對任何三期臨床失敗的例子都將付出昂貴的代價(jià)。

羅氏公司的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑dalcetrapib是另一個(gè)備受矚目的三期臨床。整個(gè)實(shí)驗(yàn)基于一個(gè)假設(shè)，就是提高高密度脂蛋白膽固醇（“好”膽固醇）能降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。盡管輝瑞早在2006年就以8億美元的代價(jià)證明torcetrapib增加心血管以及死亡風(fēng)險(xiǎn)，包括羅氏和其它公司還是把多個(gè)CETP抑制劑推到晚期臨床。雖然dalcetrapib沒有使人喪命，也沒有發(fā)現(xiàn)什么其它害處，壞消息就是它一點(diǎn)用處都沒有。目前其它還在晚期臨床的CETP抑制劑有默克的anacetrapib和禮來的evacetrapib，藥源拭目以待并祝這兩個(gè)公司好運(yùn)。

和阿托伐他汀等他汀類藥物一樣，前蛋白轉(zhuǎn)化枯草桿菌可欣9（PCSK9）抑制劑旨在降低低密度脂蛋白（LDL）膽固醇（“壞”膽固醇）的水平，也被認(rèn)為有很大的商業(yè)潛力。包括羅氏、阿斯利康以及安進(jìn)等公司都看好這個(gè)領(lǐng)域。

下表摘自《自然綜述》，列出部分失敗的三期臨床實(shí)驗(yàn)供讀者參考：

候選藥	研發(fā)公司	適應(yīng)癥	分子標(biāo)靶	備注
Bardoxolonge Methyl	Reata/雅培	慢性腎病	NRF2通路激動(dòng)劑	Bardoxolonege給藥組嚴(yán)重不良反應(yīng)和增高的死亡率
Tivantinib	ArQule	非小細(xì)胞肺癌	MET抑制劑	三期臨床沒有顯示藥效，正在進(jìn)行包括肝癌等其它實(shí)驗(yàn)
solanezumab	禮來	阿茲海默爾病	淀粉樣蛋白-β（Aβ）	淀粉樣蛋白-β（Aβ）的表達(dá)和疾病程度似乎有一定相關(guān)性
Bapineuzumab	輝瑞	阿茲海默爾病	淀粉樣蛋白-β（Aβ）	靶向淀粉樣蛋白-β（Aβ）的單克隆抗體，二期臨床結(jié)果藥效并不明顯
BMS-986094	百時(shí)美施貴寶	丙型肝炎	核苷酸NS5B聚合酶抑制劑	BMS以25億美元從Inhibitex收購
Perfosine	Aeterna Zentaris	直腸癌	AKT抑制劑	二期臨床結(jié)果良好，二期患者群相似
dalcetrapib	羅氏公司	冠狀動(dòng)脈綜合征	膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑	藥效不明顯
TC-5214	Targacept公司/阿斯利康	嚴(yán)重抑郁癥	神經(jīng)元煙堿受體調(diào)節(jié)劑	在2009年以12.4億美元從Targacept收購
Saridegib	Infinity制藥公司	胰腺癌	Hedgehog通路抑制劑

制藥公司的部分攻略

（一）收購：
收購永遠(yuǎn)是制藥巨頭分擔(dān)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的主要手段之一。與往年動(dòng)輒上百億美元的收購案相比，今年全球制藥行業(yè)并購活動(dòng)相對平淡，2012年最大的收購當(dāng)屬Gilead收購Pharmasset案，頭款高達(dá)112億美元，產(chǎn)品包括三期臨床候選藥sofosbuvir，用于治療丙型肝炎。下圖列出2012年的一些主要收購活動(dòng)。

收購公司	轉(zhuǎn)讓公司	轉(zhuǎn)讓頭款
Gilead	Pharmasset	112億美元
Watson	Actavis	56億美元
百時(shí)美施貴寶	Amylin	53億美元
葛蘭素史克	Human Genome Science	36億美元
Valeant	Medicis	26億美元
百時(shí)美施貴寶	Inhibitex	25億美元
阿斯利康	Ardea	13億美元
安進(jìn)	Micromet	12億美元

(二)節(jié)流
裁減員工幾乎是所有公司沒有辦法的辦法，既然無法有效地開源，那只有節(jié)流了。面對全球經(jīng)濟(jì)的不景氣，制藥公司為了保持競爭力，裁減了大量研發(fā)和銷售人員，再加上并購交易，實(shí)現(xiàn)營收的持續(xù)增長。但藥源以為，裁員是個(gè)“不是辦法的辦法”，雖然可以一時(shí)滿足部分投資者的心理，反過來也說明公司實(shí)在沒有高招了，只能出此下策。

(三)外包或風(fēng)險(xiǎn)共享
外包業(yè)務(wù)起步很早，但真正成為規(guī)模要到上世紀(jì)九十年代末，大約有15年的歷史。嚴(yán)格意義上說，CRO產(chǎn)業(yè)是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈上研發(fā)環(huán)節(jié)的延伸，是一種精細(xì)化分工。未來適合行業(yè)發(fā)展的企業(yè)有兩種：一是大型醫(yī)藥集團(tuán)，靠規(guī)模經(jīng)濟(jì)和雄厚資金實(shí)力取勝；二是專業(yè)特色化企業(yè)，靠在某一特殊領(lǐng)域做深做透或?qū)a(chǎn)業(yè)鏈上某一環(huán)節(jié)作出規(guī)模來生存，而CRO就是后一種存在模式。CRO產(chǎn)業(yè)最早興起于國外，后來在發(fā)展中國家發(fā)展很快。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中國CRO行業(yè)的市場規(guī)模從2006年的30億元增長到2010年的98億元，年均復(fù)合增長率為34.44%；其中臨床試驗(yàn)CRO的市場規(guī)模從17億元增長到56億元，年均復(fù)合增長率為34.72%，高于醫(yī)藥市場總體增長。

經(jīng)過十幾年的積累，尤其是跨國投資公司的支持，CRO公司近年來大多開始風(fēng)險(xiǎn)共享業(yè)務(wù)，和生物制藥公司合作開發(fā)新的醫(yī)藥產(chǎn)品，在分擔(dān)前期投入的同時(shí)也共享結(jié)果。藥源認(rèn)為，這是發(fā)展中國家趕上發(fā)達(dá)國家制藥水平的捷徑，可謂花別人的錢來做技術(shù)培訓(xùn)，對中國制藥業(yè)整體來說，利絕對大于弊。

（四）合作
除了前面說的制藥巨頭之間、企業(yè)科研院所之間的合作以外，2012年多個(gè)中外合作也引人注目。9月12日，默克公司與中國先聲藥業(yè)合資組建的先聲默沙東(上海)藥業(yè)有限公司并正式運(yùn)營。同時(shí)，浙江海正藥業(yè)股份有限公司也與輝瑞公司合資成立“海正輝瑞制藥有限公司”。許多國外制藥公司認(rèn)識到中西方文化的差異，和中國公司合作，尤其針對在中國的新藥申報(bào)不失為一條捷徑。