ADC到底是什么？（二）魔法子彈還是魔法扳機(jī)

2024年4月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

SPR

ADC被稱(chēng)作魔法子彈，意思是接上抗體后的化療藥物可以準(zhǔn)確殺傷目標(biāo)細(xì)胞。但這是基于抗體如果能特異性與抗原結(jié)合，毒素就能特異性殺傷抗原陽(yáng)性細(xì)胞這個(gè)假設(shè)。實(shí)際上抗體與抗原結(jié)合只是一小步，如果內(nèi)吞比較慢那么ADC藥物還會(huì)與抗原解離，即使能高效內(nèi)吞如果鏈接子水解速度太慢ADC還會(huì)被FcRn給外排到胞外。腫瘤相對(duì)于正常組織只是一個(gè)極小區(qū)域，所以ADC更多時(shí)間還是與正常細(xì)胞打交道，而正常細(xì)胞也有內(nèi)吞ADC、釋放毒素的機(jī)制如Fc受體。盡管單個(gè)正常細(xì)胞因?yàn)椴槐磉_(dá)靶標(biāo)抗原所以與腫瘤細(xì)胞比可能效率較低，但是數(shù)量上正常細(xì)胞占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。加上正常組織血管結(jié)構(gòu)比腫瘤組織更完整，藥物滲透更好，所以其實(shí)只有不到1%的ADC是在腫瘤里釋放的。

即使ADC能把毒素釋放在腫瘤細(xì)胞里，能否完成選擇性殺傷還需要毒素在靶標(biāo)細(xì)胞里存在足夠時(shí)間。小分子自由擴(kuò)散能力很強(qiáng)、腫瘤細(xì)胞也會(huì)表達(dá)一些外排泵，所以對(duì)于DXd這樣過(guò)膜性較好的毒素?zé)o論在哪個(gè)細(xì)胞中釋放出來(lái)都要到操場(chǎng)集合、然后統(tǒng)一行動(dòng)去殺傷微環(huán)境里的腫瘤細(xì)胞，像DM1這樣過(guò)膜性較差的毒素工作機(jī)制可能不同。如果把ADC比喻成傘兵，不可過(guò)膜的T-DM1在落地細(xì)胞中完成殺傷然后就算完成任務(wù), 而T-DXd則先在敵人后院降落、然后集體去行動(dòng)，這樣就可以同時(shí)殺傷靶點(diǎn)抗原陽(yáng)性和陰性的腫瘤細(xì)胞、直到被人體排除。前面講過(guò)這個(gè)機(jī)制在腫瘤微環(huán)境就是旁觀(guān)者殺傷效應(yīng)，在正常組織就是脫靶毒性。所以ADC真正能做到的是在一定程度上選擇性在靶標(biāo)陽(yáng)性抗原細(xì)胞里釋放毒素，其工作機(jī)制更像是一個(gè)魔法扳機(jī)、即在某些情況下能在腫瘤細(xì)胞里扣動(dòng)扳機(jī)，至于是否能成為魔法子彈要看子彈飛多長(zhǎng)時(shí)間、飛到哪里。

兩年前Zymeworks的科學(xué)家發(fā)表一篇影響很大的文章指出ADC與小分子毒素比絕對(duì)安全性并沒(méi)有改善，即最高耐受劑量（MTD）并沒(méi)有提高。按理說(shuō)如果ADC只見(jiàn)到恐怖分子才開(kāi)槍、吃瓜群眾應(yīng)該不用擔(dān)心被誤傷，而實(shí)際情況是同樣火力下被誤傷的比例與小分子毒素比一點(diǎn)沒(méi)下降。不僅被誤傷人數(shù)沒(méi)有下降，被誤傷的還都是同一類(lèi)吃瓜群眾、比如分裂較快的血液細(xì)胞無(wú)論面對(duì)ADC還是小分子毒素都是被薅羊毛的不幸群體。其實(shí)這個(gè)核心觀(guān)點(diǎn)早在2015年FDA的科學(xué)家就已經(jīng)提出，即無(wú)論靶點(diǎn)是什么ADC的毒性強(qiáng)弱及毒性譜基本由毒素決定。究其原因還是子彈雖然主要在腫瘤細(xì)胞里射出，但飛的時(shí)間太長(zhǎng)、最后在哪里產(chǎn)生殺傷還是由每個(gè)compartment的毒素AUC決定。

盡管絕對(duì)安全性沒(méi)有改善，但不等于ADC沒(méi)有附加收益。同樣是毒素血藥濃度達(dá)到MTD，ADC與小分子毒素在腫瘤微環(huán)境里的毒素濃度可能根據(jù)抗原表達(dá)量不同而有不同程度差異、因此絕對(duì)療效可能是有改善的。ADC與小分子毒素比具體在腫瘤里面富集了多少是不太容易研究的，尤其是在真正患者腫瘤中的富集。療效不能作為毒素蓄積的代替指標(biāo)，一是不同腫瘤對(duì)同一毒素的敏感度不同，抗原高表達(dá)腫瘤可能對(duì)毒素更敏感或更耐受。二是難以去掉抗體端的影響，對(duì)于靶點(diǎn)高表達(dá)腫瘤抗體本身也會(huì)介導(dǎo)一些免疫殺傷、與毒素的疊加效應(yīng)不好量化。這跟第三個(gè)因素即緩釋摻和在一起，因?yàn)锳DC是個(gè)緩釋毒素機(jī)制所以本身也會(huì)增加一定治療窗口。

一個(gè)辦法是用各種顯影劑接在抗體上看看顯影劑留在哪些地方，從而倒推毒素的可能釋放機(jī)制、但這些技術(shù)很難精確到細(xì)胞類(lèi)型。有些研究確實(shí)精確到細(xì)胞類(lèi)型了，但結(jié)果有時(shí)卻比較尷尬。比如一個(gè)曲妥珠顯影劑在HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤里面主要與巨噬細(xì)胞結(jié)合、并沒(méi)有去找HER2，高度特異的曲妥珠為何成了渣男有多種可能。當(dāng)然你可以直接策略腫瘤組織里面的藥物濃度，這也有幾個(gè)干擾因素。一是如果測(cè)總毒素濃度你得考慮不同組織的藥物蛋白結(jié)合率，即有些小分子毒素如MMAE相對(duì)于血液在腫瘤組織雖有蓄積但是通過(guò)與蛋白非特異結(jié)合、游離藥物并沒(méi)有富集。還有就是小分子容易從腫瘤逃逸，所以即使很多在腫瘤釋放，但逃逸太快也會(huì)導(dǎo)致AUC下降，這對(duì)快速殺傷或慢解離（slow Koff）毒素是個(gè)干擾。

今年阿斯利康的科學(xué)家發(fā)表了一個(gè)Enhertu在小鼠模型的藥物釋放數(shù)據(jù)，Enhertu釋放DXd的AUC在HER2高表達(dá)腫瘤（N87，每個(gè)細(xì)胞表達(dá)350萬(wàn)HER2）為493，而在HER2低表達(dá)MB468（每個(gè)細(xì)胞表達(dá)4800 HER2受體）則為156。HER2從導(dǎo)航能力看應(yīng)該說(shuō)是ADC靶點(diǎn)的天花板，強(qiáng)陽(yáng)性腫瘤與幾乎陰性腫瘤比三倍的毒素富集反映了目前ADC設(shè)計(jì)框架下這個(gè)遞送機(jī)制的極限。三倍富集雖然沒(méi)有達(dá)到很多人的預(yù)期，但是對(duì)抗熱力學(xué)分配規(guī)律如同逆水行舟并不是一件容易的事情。化療的窗口通常非常小，增加3倍還是一個(gè)非常顯著的提升。加上抗體端起到了一定輔助作用、尤其是靶點(diǎn)高表達(dá)人群和ADC的毒素緩釋機(jī)制，令Enhertu無(wú)論與曲妥珠還是伊利替康比都顯著提高了治療效果。

但是ADC也是一類(lèi)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、開(kāi)發(fā)都高度復(fù)雜的藥物，這三倍的富集是否值得如此繁瑣的設(shè)計(jì)、能否通過(guò)更簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)？如果愿意承擔(dān)與抗體偶聯(lián)的高昂代價(jià)，我們需要重新思考如何能真正實(shí)現(xiàn)大水漫灌微環(huán)境、顯著優(yōu)于更簡(jiǎn)單的分子構(gòu)建模式。ADC已經(jīng)到了Deming所說(shuō)的survival isn’t mandatory時(shí)刻，或者reinvent自己、或者被其它模式取代。這兩個(gè)選擇都是新的機(jī)會(huì)。

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