施貴寶Opdivo進(jìn)入非鱗狀肺癌，阿斯列康暫停AZD9291/durvalumab組合
【新聞事件】：今天腫瘤免疫療法一勝一負(fù)。施貴寶Opdivo被FDA批準(zhǔn)用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，成功進(jìn)入PD-1抑制劑的最大市場。但阿斯列康則因?yàn)門790變異EGFR抑制劑AZD9291和PD-L1抗體durvalumab組合在臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)損傷而暫時中止Tatton和Caural試驗(yàn)。免疫哨卡抑制劑一方面繼續(xù)顯示強(qiáng)勁潛力，但復(fù)方組合的不確定性也令投資者熱情有所收斂。
【藥源解析】：Opdivo獲得這個新適應(yīng)癥沒有任何意外，因?yàn)镃heckmate057在這個人群因?yàn)檠娱LOS被提前終止。一個小意外是雖然應(yīng)答和PD-L1表達(dá)正相關(guān)，但FDA并沒有限制Opdivo僅用于PD-L1陽性患者。但FDA今天同時批準(zhǔn)了Dako的PD-L1檢測試劑PD-L1 IHC28-8，以便醫(yī)生決定哪些患者最能從Opdivo受益。Opdivo和默沙東同類藥物Keytruda競爭有兩個優(yōu)勢。一是Keytruda限制在PD-L1陽性人群，二是Keytruda尚沒有生存優(yōu)勢數(shù)據(jù)。
Durvalumab的故事則是完全另一碼事，這是免疫療法的一個前沿，不僅PD-L1抑制劑尚無上市藥物，PD-1/PD-L1與其它藥物的組合被認(rèn)為是未來10年抗癌藥最重要的工作。但是開發(fā)復(fù)方藥物比開發(fā)單方要復(fù)雜很多，主要原因是盡管每個新藥都經(jīng)過無數(shù)的測試和研究，但我們知道的比未知還是少很多。大量未知因素的組合是更多的不確定性，所以不僅廠家對復(fù)方組合退避三舍，F(xiàn)DA也有更嚴(yán)格的規(guī)定，只有針對嚴(yán)重疾病并且藥物組合有相當(dāng)可靠證據(jù)才可以進(jìn)入臨床開發(fā)。已知藥物的復(fù)方組合是另一回事，但AZD9291和durvalumab都未上市，所以同時開發(fā)風(fēng)險高于分別開發(fā)。
當(dāng)然開發(fā)復(fù)方的主要動力是競爭壓力。PD-1/PD-L1的競爭已經(jīng)白熱化，阿斯列康所處位置并不樂觀。T790m EGFR領(lǐng)域Clovis也給阿斯列康施加不少壓力。但是只有阿斯列康同時擁有兩個相當(dāng)成熟的產(chǎn)品，所以復(fù)方使用有可能獨(dú)樹一幟。但是現(xiàn)在藥物的療效和安全窗口都相當(dāng)有限，組合起來療效更好的可能性當(dāng)然增加，但毒性幾乎肯定會增加，治療窗口如何改變不好預(yù)測。前幾天Yervoy/Opdivo組合上市令大家對免疫療法組合信心大增，但今天的結(jié)果提醒大家雖然復(fù)方組合前景廣闊但很多組合不可避免地會失敗。
雖然免疫療法已有幾個藥物相繼上市，但我們最這些藥物的性質(zhì)了解還處于初級階段。AZD9291是一個不可逆激酶抑制劑。激酶抑制劑對免疫系統(tǒng)的影響現(xiàn)在完全處于基礎(chǔ)研究階段，而蛋白激酶抑制劑很少有選擇性非常好的。AZD9291不可避免地會影響調(diào)控免疫應(yīng)答的某些激酶，不可逆抑制劑則更增加了復(fù)雜性。據(jù)我估計(jì)AZD9291/durvalumab組合的臨床前數(shù)據(jù)應(yīng)該相當(dāng)有限，一個因素是現(xiàn)在沒人知道如何在臨床前評價這種組合。
今天這兩個故事的教訓(xùn)是首創(chuàng)新藥的優(yōu)勢是非常明顯的。Keytruda之所以被迫使用PD-L1分類是因?yàn)閺暮竺孀汾s只能依靠應(yīng)答申請上市，所以必須選擇應(yīng)答非常明顯的人群。OS數(shù)據(jù)也還在收集之中，沒有這個數(shù)據(jù)顯然競爭中會吃虧。阿斯列康被迫冒險開發(fā)組合藥物也是因?yàn)閱畏铰浜蠡騼?yōu)勢不明顯。市場還是獎勵首創(chuàng)這個最大的冒險者。
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