FDA批準(zhǔn)諾華偶聯(lián)核藥Pluvicto

2022年3月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了諾華的核藥Pluvicto（通用名Lu 177 vipivotide tetraxetan，曾用名¹⁷⁷Lu-PSMA-617）用于治療使用荷爾蒙療法或化療進(jìn)展后的PSMA陽(yáng)性晚期前列腺癌。這個(gè)決定是根據(jù)一個(gè)叫做VISION的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，Pluvicto與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用比標(biāo)準(zhǔn)療法延長(zhǎng)3.8個(gè)月OS（15.3對(duì)11.3），雖然PFS有收益但因?qū)φ战M患者退組較多難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。同時(shí)FDA也批準(zhǔn)了伴隨PSMA-PET檢測(cè)試劑盒Locametz^?，這是首款為核藥篩選病人的放射性診斷試劑。Pluvicto定價(jià)單劑4.25萬(wàn)美元、最高年花費(fèi)25.5萬(wàn)美元。

【藥源解析】：Pluvicto是德國(guó)公司ABX發(fā)明，2017年被美國(guó)公司Endocyte以1200萬(wàn)美元首付收購(gòu)。Endocyte僅僅開(kāi)發(fā)這個(gè)產(chǎn)品一年就被諾華在2018年以總值21億美元（溢價(jià)54%）收購(gòu)。Pluvicto是PSMA配體與放射性Lu-177偶聯(lián)藥物，設(shè)計(jì)理念與ADC、免疫毒素類(lèi)似，把腫瘤殺傷物質(zhì)選擇性遞送到腫瘤組織。Endocyte是小分子-藥物偶聯(lián)開(kāi)拓者，最早用葉酸藥物偶聯(lián)治療葉酸受體高表達(dá)腫瘤。葉酸與其配體結(jié)合后也會(huì)被內(nèi)吞、因此可以遞送高毒性化療藥物。Endocyte的主打產(chǎn)品Vintafolide雖然歷盡千辛萬(wàn)苦但最后以失敗告終，雖然曾獲得EMA有條件批準(zhǔn)用于葉酸受體陽(yáng)性耐鉑類(lèi)藥物卵巢癌、但錯(cuò)過(guò)驗(yàn)證三期臨床的PFS終點(diǎn)。失落的Endocyte湊了幾毛零錢(qián)買(mǎi)了Pluvicto，結(jié)果無(wú)心插柳一年就咸魚(yú)翻身。新藥發(fā)現(xiàn)努力和技能是必要的，但成功與否要看老天爺心情。

放療是腫瘤治療的主要支柱之一、約一半患者在治療某個(gè)階段要使用放療。但是放療對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移腫瘤通常效果不佳，主要原因是你不能每個(gè)病灶都精準(zhǔn)足量照射。靶向核藥在分子水平把照射源帶到每個(gè)腫瘤細(xì)胞，所以理論上可以避免傳統(tǒng)放療的局限。但和其它偶聯(lián)藥物一樣核藥也面臨選擇性問(wèn)題，另外放射性藥物使用不方便、半衰期也很短。Pluvicto半衰期只有幾天，所以從激活到注射到患者體內(nèi)只有很短的時(shí)間窗口、增加生產(chǎn)和配送難度。葛蘭素曾收購(gòu)一個(gè)碘131/CD20抗體偶聯(lián)物（Bexxar），但因使用不方便終止了該產(chǎn)品的銷(xiāo)售。拜爾也有一個(gè)放射性同位素藥物Xofigo，但這個(gè)產(chǎn)品并無(wú)靶向配體，是利用鐳和鈣同族所以選擇性被骨組織吸收。諾華5年前重倉(cāng)布局偶聯(lián)核藥領(lǐng)域，2017年以39億美元收購(gòu)了法國(guó)生物技術(shù)公司Advanced Accelerator Applications （AAAP），獲得小分子-镥177偶聯(lián)藥物L(fēng)utathera（镥177與長(zhǎng)效增長(zhǎng)素抑制激素類(lèi)似物octreotate的偶聯(lián)物），用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NET）。因?yàn)檫@類(lèi)藥物獨(dú)特的生產(chǎn)和配送要求，規(guī)模效應(yīng)是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

雖然Pluvicto是一個(gè)重要技術(shù)突破，但是VISION試驗(yàn)也遭到一些業(yè)界人士的詬病，主要是其設(shè)計(jì)所定義的標(biāo)準(zhǔn)療法并非最佳療法。作為二線療法對(duì)照藥物排除傳統(tǒng)的化療藥物和其它放射性療法，即使已經(jīng)使用過(guò)荷爾蒙療法的患者也只允許使用其它荷爾蒙療法、這顯然不會(huì)有太好結(jié)果。諾華的理由是化療與Pluvicto聯(lián)合使用可能毒性過(guò)大，但是這個(gè)毒性到底多大似乎應(yīng)該是諾華在三期臨床前需要搞清楚的問(wèn)題、另外對(duì)照組并不存在這個(gè)問(wèn)題也被禁止使用化療沒(méi)有道理。因?yàn)樵试S使用的標(biāo)準(zhǔn)療法欠佳，所以高達(dá)50%的對(duì)照組患者退組、導(dǎo)致多個(gè)終點(diǎn)無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。Pluvicto是個(gè)設(shè)計(jì)精巧的藥物，但是不能因?yàn)闈饷即笱劬驮诒荣愔懈惚P(pán)外招。這個(gè)設(shè)計(jì)缺陷令有些醫(yī)生對(duì)Pluvicto信心不足，可能導(dǎo)致使用受阻。不排除Pluvicto和化療比也同樣有效，如果這樣則可能導(dǎo)致一個(gè)真正好藥不能及時(shí)用到晚期患者治療。如果確實(shí)不能擊敗化療則這樣昂貴的價(jià)格難以令人信服。三期臨床主要目的是準(zhǔn)確定義一個(gè)新藥的療效和安全性，這個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)留下諸多疑問(wèn)令人遺憾。