夜星黯然隕落、瀑布詩意猶存

2021年6月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：繼上個月BIIB112 (cotoretigene toliparvovec) 在一個X-鏈接視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）一二期臨床失敗后，昨天百健從夜星（Nightstar）收購的另一個基因療法資產(chǎn)BIIB111（timrepigene emparvovec）在一個叫做無脈絡膜癥的罕見視網(wǎng)膜疾病三期臨床錯過所有臨床終點。至此百健兩年前近9億美元收購的夜星兩個基因療法技術(shù)都失去上市機會。今天百健以16億首付加股權(quán)、另加里程金和銷售提成參與的Sage抗抑郁藥物zuranolone 的三期瀑布試驗雖然達到一級終點、但療效一般。在預設時間點與安慰劑僅有1.7點的區(qū)分，而且這個療效隨時間推移進一步縮小。受此消息影響Sage今天下滑18%，但百健投資者因為最近Aduhelm批準上市人逢喜事精神爽、基本沒受影響。

【藥源解析】：首先要說的百健耕耘的領(lǐng)域是失敗率最高的神經(jīng)內(nèi)科藥物，所以失敗或達不到預期療效都很正常。眼科病也算廣義的中樞疾病，罕見遺傳視網(wǎng)膜疾病因為發(fā)病機理單一、眼睛又是相對獨立的系統(tǒng)所以成為基因療法的試驗田。但即使這種已經(jīng)高度簡化的治療場景、已經(jīng)有基因療法上市的領(lǐng)域同樣還有很多技術(shù)障礙。兩個月前另一個基因療法企業(yè)Adverum的VEGF基因療法ADVM-022高劑量令患者發(fā)生嚴重不良反應、用藥眼失明，Regenxbio的RGX-314也因安全性問題被叫停過臨床試驗。

與機理高度清晰、但遞送障礙巨大的基因療法相比，zuranolone 是一個機理比較復雜、但在體內(nèi)行動自由的小分子。這是一類神經(jīng)甾體GABAA受體別構(gòu)調(diào)控劑，與傳統(tǒng)催眠藥物BZD和Z-藥物靶點相同、但結(jié)合位點結(jié)合不同，所以今天這個試驗用藥組患者嗜睡比例是對照組的5倍。此前zuranolone 在一個叫做Mountain的三期臨床失敗，一級終點也是第15天的HAM-D分值差異。之所以選擇第15天作為一級終點是因為在二期臨床第15天的差異最大，今天這個試驗表明超過兩周后確實與對照組差距縮小。但兩組患者抑郁癥狀都有巨大改善，抑郁藥開發(fā)安慰劑效應是個老大難問題、也說明一定的精神支持可以顯著幫助抑郁患者。

百健此前花巨款收購完全不同的資產(chǎn)主要是對自己最重要的資產(chǎn)Aduhelm上市也沒底。神經(jīng)甾體藥物除了催眠之外還有抗驚厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治療活性，而百健本來在抑郁領(lǐng)域沒有什么布局、所以可能一開始就有向AD擴展的意圖。百健與Ionis合作已久、SMA產(chǎn)品SPINRAZA是最成功的核酸藥物，后來又以10億現(xiàn)金加股票收購將核酸藥物研發(fā)外包給Ionis。前兩年基因療法勢頭超過ASO，所以參與搶購、獲得夜星的兩個資產(chǎn)。Aduhelm也是百健收購的產(chǎn)品，2007年百健以總額3.8億從瑞士企業(yè)Neurimmune 收購。另一個主要產(chǎn)品富馬酸二甲酯也是從一歐洲公司收購。

近10億收購的基因療法一個泡沒冒對任何企業(yè)都是不小的損失，但現(xiàn)在Aduhelm成功上市可謂一俊遮百丑。這些十幾億的小目標錯過就錯過了、反正投資者也沒時間數(shù)。問題是如果南郭先生能找到工作其他人還會努力學習嗎？因為Aduhelm的意外上市很多人認為zuranolone 會僅憑瀑布試驗結(jié)果就能申請上市、包括Sage管理層。瀑布試驗雖然不能說一身詩意千尋瀑但還是一個成功的三期臨床，尤其是應答速度較快、這對有自殺傾向患者是個生與死的區(qū)別，在抗抑郁這種高難度疾病還是一個不小的成就。不過百健和Sage說他們會等一個叫做Coral的三期臨床結(jié)果，如果能達到瀑布的水平上市應該是合情合理的。

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