毀人不倦：alpha-7受體激動(dòng)劑Encenicline臨床試驗(yàn)被叫停

2015年9月15日 | Filed under: 制藥企業(yè),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司Forum宣布其alpha7尼古丁乙酰膽堿受體部分激動(dòng)劑Encenicline將終止一個(gè)正在進(jìn)行的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)和一個(gè)精神分裂癥認(rèn)知功能障礙長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，原因是部分病人出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道副反應(yīng)。但另外兩個(gè)已經(jīng)招募全部病人的三期臨床將繼續(xù)進(jìn)行，但需要密切關(guān)注胃腸道副作用。

【藥源解析】:多數(shù)熱愛熬夜的朋友都知道抽煙能提神，所以尼古丁受體作為認(rèn)知功能障礙靶點(diǎn)已經(jīng)被廣大麻友所確證。但尼古丁本身和很多其它受體結(jié)合，所以毒性太大，不能作為藥物。另外尼古丁半衰期也太短，否則煙廠早關(guān)門了。所以唯一可行的辦法是尋找亞型選擇性配體。Alpha 7受體和很多功能有關(guān)，對(duì)革命樂(lè)觀主義者來(lái)說(shuō)這個(gè)受體可以作為一個(gè)和PD-1、TNF類似的技術(shù)平臺(tái)，用于開發(fā)多種疾病的藥物。當(dāng)然嚴(yán)酷的事實(shí)是調(diào)節(jié)功能繁多的靶點(diǎn)更容易導(dǎo)致副作用。alpha受體激動(dòng)劑和拮抗劑都被用于多個(gè)疾病的藥物開發(fā)，但到目前為止臨床試驗(yàn)勝少負(fù)多。另一個(gè)以這個(gè)靶點(diǎn)為核心技術(shù)的Targacept已經(jīng)在阿爾茨海默、兒童多動(dòng)癥、抑郁、精神分裂癥、膀胱過(guò)動(dòng)癥等8個(gè)領(lǐng)域?qū)嶒?yàn)失敗，市值一度比現(xiàn)金儲(chǔ)備還低。

受體是最大的的一類藥物靶點(diǎn)，一度一半以上藥物是所謂G蛋白耦合受體(GPCR)配體。并不是因?yàn)檫@類靶點(diǎn)容易做，而是很多傳統(tǒng)的中樞藥物恰好是GPCR配體。現(xiàn)代理性藥物設(shè)計(jì)亦開始于GPCR配體，但并不是多數(shù)藥物作用的中樞受體，而是胃黏膜上的H2配體。70年代制藥大師James Black從內(nèi)源性配體組胺開始，用當(dāng)時(shí)最新潮的體外受體評(píng)價(jià)技術(shù)找到制藥史上第一個(gè)重磅藥物，甲氰咪胍，開始了現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)模式。另一類受體是離子通道，alpha 7就是一個(gè)表達(dá)非常廣泛的離子通道。離子通道配體開發(fā)十分復(fù)雜，包括正負(fù)反饋、中樞不同區(qū)域的表達(dá)、受體失敏、下游信號(hào)的多樣化等因素。離子通道的結(jié)合區(qū)高度類似所以選擇性是個(gè)大問(wèn)題，動(dòng)物模型的不可靠也幫了不少倒忙。

Forum基本停止了其它靶點(diǎn)的研究而主攻alpha 7。Encenicline在阿爾茨海默病二期臨床顯著改善認(rèn)知和生活功能并達(dá)到所有試驗(yàn)一級(jí)、二級(jí)終點(diǎn)，而且功能改善和血藥濃度正相關(guān)。Encenicline在精神分裂癥二期臨床也改善認(rèn)知功能。根據(jù)其網(wǎng)址介紹，Encenicline在動(dòng)物模型也有很好的效果。但是alpha 7也是在很多組織包括胃腸平滑肌高度表達(dá)的受體，所以出現(xiàn)中樞外副作用也不能算是完全意外。

中樞藥物開發(fā)的復(fù)雜性盡人皆知，但因?yàn)榘柎暮Ｄ『途穹至寻Y都是病人眾多而沒(méi)有有效藥物的大病種，市場(chǎng)潛力巨大，所以吸引無(wú)數(shù)大小藥廠前仆后繼。Encenicline應(yīng)該和現(xiàn)在僅改善癥狀的其它AD藥物如金剛烷胺類似，只能改善癥狀而不能停止或逆轉(zhuǎn)疾病。雖然說(shuō)病人只在乎癥狀，對(duì)疾病是否存在并不最關(guān)心。但因?yàn)橐延袔讉€(gè)類似藥物，這可能是FDA對(duì)其副作用要求比較嚴(yán)格的原因。當(dāng)然Forum并沒(méi)有公開副作用到底是什么、多嚴(yán)重。Alpha 7受體表達(dá)廣泛，功能多樣，其配體和其它很多中樞離子通道、GPCR配體結(jié)構(gòu)類似，所以開發(fā)十分復(fù)雜。到目前為止尚沒(méi)有根據(jù)這個(gè)受體活性優(yōu)化上市的藥物，可謂毀人不倦。

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