雙RNA記：藥源回顧2020

2020年12月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,免疫疾病,熱門(mén)話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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2020年始于一個(gè)RNA病毒、止于一個(gè)mRNA疫苗。

反人類(lèi)的新冠病毒無(wú)情懲罰近距離接觸這個(gè)人類(lèi)社會(huì)最基本生活方式，mRNA疫苗則把新冠病毒表面突刺蛋白畫(huà)像貼在免疫系統(tǒng)的大街小巷，在患者感染新冠之前設(shè)下十面埋伏、消滅95%的不速之客。兩條RNA一個(gè)經(jīng)過(guò)千年修煉、一個(gè)用現(xiàn)代科技以warp speed速成，今年這場(chǎng)搏擊代表迄今為止人類(lèi)對(duì)抗自然災(zāi)害的最高競(jìng)技水平。制藥工業(yè)取得這個(gè)戰(zhàn)績(jī)使出了吃奶的力氣，但喘息之間仍在多個(gè)領(lǐng)域有不俗進(jìn)展。到今天為止FDA共批準(zhǔn)48個(gè)新藥，包括小分子RNA調(diào)控藥物Evrysdi、首款HMT抑制劑Tazverik、首款電子游戲療法EndeavorRx、第三個(gè)RNAi藥物Oxlumo、ADC藥物 Blenrep、Trodelvy等高度創(chuàng)新藥物。

1. 定義2020年的新冠病毒

去年寒假我女兒申請(qǐng)某獎(jiǎng)學(xué)金寫(xiě)了一篇短文比較1920與2020美國(guó)不同階層在新技術(shù)革新出現(xiàn)后的不同境遇，指出21世紀(jì)的二十年代與100年前的 “咆哮二十年代” 有著驚人的相似。她無(wú)法預(yù)測(cè)的是更驚人的相似還在后面，幾個(gè)月后整個(gè)世界將重復(fù)100年前的一次世紀(jì)瘟疫。醫(yī)務(wù)人員和制藥工業(yè)作為主力部隊(duì)自然全力以赴，今年的基礎(chǔ)研究、新藥項(xiàng)目選擇、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)供應(yīng)鏈無(wú)不以新冠為中心，所有與病毒復(fù)制、免疫應(yīng)答相關(guān)的新藥老藥都參加到抗新冠戰(zhàn)線中。最后，一個(gè)多年飽受質(zhì)疑的新技術(shù)mRNA疫苗一舉成名，成為挽救世界健康與經(jīng)濟(jì)的超級(jí)英雄。

新冠最早在年初報(bào)道，一月就公布了其基因序列。手里有錘子的制藥企業(yè)立即開(kāi)始琢磨怎么敲打這顆釘子，這里面包括一直等待用武之地的mRNA企業(yè)Moderna和BioNTech。當(dāng)然其它疫苗廠家也積極投入戰(zhàn)斗，包括滅活病毒、DNA疫苗、甚至煙草表達(dá)疫苗。老牌疫苗廠家默沙東和葛蘭素表現(xiàn)消極，公開(kāi)質(zhì)疑一兩年內(nèi)能產(chǎn)生上市疫苗的可能。其實(shí)在新冠成為全球大流行之前，歐美的制藥企業(yè)普遍隔岸觀火。一是事不關(guān)己、是發(fā)生在大洋彼岸的事情，二是很多人以為公共衛(wèi)生技術(shù)如隔離追查就會(huì)和非典一樣控制這次疫情。新冠被認(rèn)為是個(gè)轉(zhuǎn)瞬即逝的市場(chǎng)，新藥投入不會(huì)有什么回報(bào)。后來(lái)發(fā)現(xiàn)大量無(wú)癥傳染和高溫地區(qū)并未降低感染率令大家意識(shí)到這個(gè)病毒與非典完全不同，必須有藥物的干預(yù)才能被終止。除了為新冠量身打造的抗體藥物已經(jīng)使用，更多的是在臨床篩選一些相關(guān)老藥以解燃眉之急。

武漢病毒所因?yàn)榻畼桥_(tái)一月就篩了7個(gè)有可能有廣譜抗病毒活性的藥物，發(fā)現(xiàn)老藥羥氯喹和埃博拉藥物瑞德西韋在新冠感染Vero細(xì)胞效果最好。羥氯喹因?yàn)闅v史悠久、便宜易得馬上進(jìn)入多個(gè)臨床，法國(guó)醫(yī)生第一個(gè)公布了一個(gè)設(shè)計(jì)粗糙小型臨床試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果，令全世界為之歡欣鼓舞。遺憾的是后來(lái)多個(gè)大型臨床證明這個(gè)藥物并無(wú)太大幫助。FDA一度允許緊急使用羥氯喹用于新冠治療，后被撤回。

瑞德西韋因?yàn)闄C(jī)理相對(duì)清楚、加上早期非對(duì)照試驗(yàn)的一些陽(yáng)性結(jié)果被報(bào)以最大希望，一度被冠以“人民的希望”綽號(hào)，但是后來(lái)中國(guó)的三期臨床以失敗告終。雖然這個(gè)試驗(yàn)因?yàn)椴∪巳虢M問(wèn)題提前終止，但已有幾百人入組、一點(diǎn)降低病毒載量和改善預(yù)后信號(hào)沒(méi)見(jiàn)到令人大失所望。美國(guó)政府牽頭的試驗(yàn)雖然試驗(yàn)接近結(jié)束時(shí)把一級(jí)終點(diǎn)改成相對(duì)容易的改善癥狀時(shí)間，但第一次在大型對(duì)照試驗(yàn)中顯示一定收益還是給了世界一點(diǎn)安慰。但后來(lái)WHO的所謂大型簡(jiǎn)單試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)瑞德西韋不僅不能降低死亡率，而且對(duì)癥狀改善時(shí)間也無(wú)影響、令人懷疑這個(gè)藥物是否是個(gè)濫竽充數(shù)的南郭先生。廠家吉利德本來(lái)有機(jī)會(huì)澄清瑞德西韋的療效，但在兩個(gè)共4000人的所謂三期臨床試驗(yàn)中并未加入對(duì)照組。結(jié)果浪費(fèi)了寶貴的臨床資源和時(shí)間，對(duì)定義瑞德西韋療效沒(méi)有任何貢獻(xiàn)。

科學(xué)家們也第一時(shí)間開(kāi)始了新冠感染的基礎(chǔ)研究，新冠的生命周期、每個(gè)蛋白的攻擊目標(biāo)、對(duì)不同組織的影響很快都有了清晰的了解。新冠患者多數(shù)沒(méi)有癥狀或自愈，只有10%左右患者因?yàn)槊庖邞?yīng)答失控造成重癥。大量研究顯示一型干擾素分泌失調(diào)或自身干擾素抗體是主要免疫應(yīng)對(duì)缺陷，但WHO的大型試驗(yàn)表明beta干擾素療法并無(wú)幫助、雖然英國(guó)一個(gè)小公司的吸入beta干擾素產(chǎn)生一定早期療效。重癥患者以IL6為代表的細(xì)胞因子風(fēng)暴令人自然想起CAR-T療法CRS的成功經(jīng)驗(yàn)，遺憾的是IL-6、IL6受體抗體藥物三期臨床均以失敗告終。其它高選擇性免疫抑制藥物如JAK、BTK抑制劑也只產(chǎn)生模棱兩可的治療結(jié)果。倒是一個(gè)廣譜免疫抑制老藥地塞米松在大型三期臨床中顯示可以降低20%死亡率，這也是唯一有公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示生存收益的新冠藥物。一個(gè)CD24-Fc藥物因?yàn)樵谌谂R床顯示一定療效被默沙東收購(gòu)。

禮來(lái)和再生元利用自己的抗體技術(shù)平臺(tái)很快開(kāi)發(fā)了新冠S蛋白抗體和抗體雞尾酒，但即使是幾克的高劑量也只在早期患者產(chǎn)生一定療效。雖然這兩個(gè)產(chǎn)品都被允許緊急使用，但因?yàn)榀熜б话恪⒐?yīng)有限，所以對(duì)控制新冠只起到輔助作用。雖然多數(shù)新冠藥物開(kāi)發(fā)以失敗告終，但開(kāi)發(fā)抗病毒藥物本來(lái)也不容易、控制細(xì)胞因子風(fēng)暴更是制藥界多年來(lái)的軟肋，敗血癥等疾病仍是久攻不下。這么多藥物能在短時(shí)間內(nèi)被臨床試驗(yàn)證明無(wú)效已經(jīng)是個(gè)不小的成績(jī)，反映新藥開(kāi)發(fā)整個(gè)鏈條的高效率。10個(gè)月內(nèi)有兩個(gè)疫苗完成從設(shè)計(jì)、篩選、到3、4萬(wàn)人的大型試驗(yàn)、最后向全世界的配送顯示制藥工業(yè)技術(shù)、支持設(shè)施、組織資源能力的強(qiáng)大。

2. 動(dòng)蕩時(shí)期的其它新藥開(kāi)發(fā)

2.1. ADC
今年一個(gè)主要事件是ADC藥物的再度崛起。ADC因?yàn)樵O(shè)計(jì)清晰所以多年來(lái)成為劇毒藥物擴(kuò)大治療窗口的一個(gè)主要策略，但實(shí)際操作中困難重重、理論上存在的窗口很容易在復(fù)雜的運(yùn)作中迅速消失。連羅氏這樣ADC先驅(qū)和腫瘤巨無(wú)霸都宣布這個(gè)領(lǐng)域問(wèn)題成堆、準(zhǔn)備退出。但隨著Enhertu和幾個(gè)新靶點(diǎn)如TROP2 ADC的巨大成功，這個(gè)領(lǐng)域今年高調(diào)卷土重來(lái)。不僅上市了兩個(gè)ADC新藥，而且大藥廠紛紛慷慨解囊收購(gòu)ADC資產(chǎn)。吉利德210億收購(gòu)IMMU、默沙東70億美元先后收購(gòu)兩款A(yù)DC資產(chǎn)、BI則14億收購(gòu)NBE，葉酸受體ADC藥物STRO-002則可能為這個(gè)古老的靶點(diǎn)正名、改善卵巢癌的治療。

2.2. Aducanumab
現(xiàn)在制藥界最大懸念當(dāng)屬百健的粉狀蛋白抗體Adu，這個(gè)產(chǎn)品如果上市可能成為少見(jiàn)的超重磅藥物、盡管療效充滿爭(zhēng)議。Adu本來(lái)已經(jīng)失敗兩個(gè)三期臨床，按理說(shuō)應(yīng)該和其它粉狀蛋白藥物一樣輕輕的走了。但是百健根據(jù)補(bǔ)充數(shù)據(jù)的分析提交了新藥上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA中樞藥物評(píng)審機(jī)構(gòu)公開(kāi)給與這個(gè)藥物名不副實(shí)的高度評(píng)價(jià)。這個(gè)反常舉動(dòng)一度令專(zhuān)家認(rèn)為這個(gè)產(chǎn)品將成為第二個(gè)Exondys51，說(shuō)你行你就行、不行也行。但FDA外部專(zhuān)家組給與這個(gè)產(chǎn)品8:1反對(duì)意見(jiàn)伺候，最近消費(fèi)者組織甚至要求FDA局長(zhǎng)停止該部門(mén)負(fù)責(zé)人的工作。FDA面對(duì)如此強(qiáng)烈反應(yīng)仍然批準(zhǔn)Adu可能性很小，百健已經(jīng)另謀出路、出資31億參與Sage神經(jīng)甾體藥物的開(kāi)發(fā)。

2.3. 小分子藥物
小分子藥物中最火熱的技術(shù)當(dāng)屬蛋白誘導(dǎo)降解，很多大公司紛紛加入這個(gè)領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)、降解機(jī)理也從胞內(nèi)蛋白擴(kuò)展到膜蛋白和胞外蛋白。Arvinas的首創(chuàng)藥物ARV-110今年公布一些早期數(shù)據(jù)，雖然療效信號(hào)非常一般、但也沒(méi)有意外毒副作用。對(duì)一個(gè)全新治療方法來(lái)說(shuō)這是一粒定心丸，類(lèi)似當(dāng)年基因療法首次亮相的腫瘤發(fā)生、CAR-T療法的CRS等嚴(yán)重副作用完全可能發(fā)生在PROTAC上。

小分子的一個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)是Kras。這個(gè)老牌不可成藥靶點(diǎn)因?yàn)樽罱耐黄谱兊眉夹g(shù)可行，年初默沙東聯(lián)手大冢進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域、年末安進(jìn)首創(chuàng)藥物Sotorasib 獲得FDA突破性藥物地位。但是Kras抑制劑在不同腫瘤表現(xiàn)不穩(wěn)定、應(yīng)答時(shí)間較短也遭到部分投資者做空，但Mirati憑借 adagrasib的數(shù)據(jù)今年一路飆升，說(shuō)明信徒也大有人在。

2.4. 新modality
除了傳統(tǒng)小分子、抗體藥物和RNAi、ASO這些相對(duì)較新治療手段的進(jìn)展，今年最重要的新治療方法當(dāng)屬mRNA疫苗。這個(gè)技術(shù)是個(gè)傳說(shuō)中的餡餅，到底啥味、有沒(méi)有味一直有人質(zhì)疑。新冠的出現(xiàn)大大加速了這個(gè)技術(shù)的開(kāi)發(fā)進(jìn)程，當(dāng)然mRNA也沒(méi)有令大家失望。盡管很多人對(duì)這些產(chǎn)品報(bào)有很大希望，但最了解這類(lèi)產(chǎn)品的Moderna高層卻不斷集體拋售股票。應(yīng)該說(shuō)最后兩個(gè)疫苗療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出專(zhuān)家預(yù)期。

另一個(gè)全新治療手段是用于ADHD治療的電子游戲EndeavorRx，雖然不是通過(guò)傳統(tǒng)的新藥審批通道上市。人腦雖然是個(gè)物理、化學(xué)信號(hào)處理系統(tǒng)，但是其它輸入也會(huì)影響系統(tǒng)功能。把電子游戲這種ADHD人群喜聞樂(lè)見(jiàn)的娛樂(lè)方式開(kāi)發(fā)成達(dá)到FDA審批標(biāo)準(zhǔn)的新療法絕對(duì)是個(gè)創(chuàng)新。

2.5. EQRx
今年一個(gè)重要事件是著名制藥人Alexis Borisy在頂級(jí)VC包括ARCH、GV等支持下的EQRx，如果普通人提出這個(gè)想法多半會(huì)被認(rèn)為生錯(cuò)了年代、但這是一個(gè)誰(shuí)做比做什么更重要的行業(yè)。這個(gè)怎么看都像me-too模式的制藥企業(yè)以降低藥價(jià)為核心目標(biāo)、而不是開(kāi)發(fā)更優(yōu)質(zhì)新藥。新藥價(jià)格已經(jīng)到了各國(guó)政府都必須想辦法解決的程度，制藥界自我糾錯(cuò)或許能避免更致命監(jiān)管。但無(wú)論何種干預(yù)方式，原創(chuàng)新藥回報(bào)下降都會(huì)降低投資者興趣。你花人力物力開(kāi)發(fā)廉價(jià)的第10個(gè)PD-1藥物逼迫K藥降價(jià)還不如直接限制藥價(jià)。

小結(jié)

2020年全世界所有活動(dòng)都以新冠為中心，新藥研發(fā)也不例外。值得驕傲的是多年在信譽(yù)民調(diào)墊底的制藥工業(yè)在11個(gè)月內(nèi)開(kāi)發(fā)出高度有效疫苗，將大大加快社會(huì)生活和經(jīng)濟(jì)活動(dòng)恢復(fù)正常的步伐。這一方面說(shuō)明科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力，另一方面也說(shuō)明如果緊迫感足夠新藥發(fā)現(xiàn)的速度還有大幅度提高空間。這個(gè)多事之秋即將過(guò)去，希望2021年一切恢復(fù)常態(tài)、抗擊新冠不再是制藥工業(yè)的主旋律。

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