Ibrance維持療法三期失敗

2020年6月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天輝瑞宣布其CDK4/6抑制劑Ibrance在一個(gè)大型早期乳腺癌患者手術(shù)后維持療法三期臨床因成功希望渺茫被建議終止。這個(gè)叫做PALLAS的試驗(yàn)招募5796位HER2陰性、HR陽(yáng)性乳腺癌患者，比較使用兩年Ibrance與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用然后使用三年標(biāo)準(zhǔn)療法與五年一貫制標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)轉(zhuǎn)移乳腺癌發(fā)生的影響，結(jié)果加入Ibrance未能延長(zhǎng)iDFS。Ibrance是輝瑞增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)之一，PALLAS如果成功有望獲得西方主要市場(chǎng)15萬(wàn)新增患者。而作為維持療法這些患者至少要用藥兩年，這是一筆巨大收入。輝瑞還有一個(gè)類(lèi)似維持療法臨床Penelope-B在進(jìn)行中，這個(gè)臨床患者為HR陽(yáng)性、HER2正常，如果成功會(huì)有6萬(wàn)西方主要市場(chǎng)用戶(hù)。這個(gè)消息令這個(gè)廣闊天地難有作為，今天輝瑞下滑7%、百億市值蒸發(fā)。

【藥源解析】: CDK4/6抑制劑是乳腺癌治療的一個(gè)重要突破，三個(gè)主要競(jìng)爭(zhēng)藥物Ibrance、Kisqali、和Verzenio均獲FDA突破性藥物地位。Ibrance早在2001年就被合成，但這個(gè)機(jī)理在早期其實(shí)并未受到重視。一個(gè)原因是20年前腫瘤并沒(méi)有現(xiàn)在這樣火熱。那是所謂重磅藥物時(shí)代，輝瑞這樣大藥廠(chǎng)更關(guān)注高血糖、高血脂藥物。二是這是輝瑞收購(gòu)WL獲得的產(chǎn)品之一，但當(dāng)時(shí)所有注意力都在藥王立普妥身上，這些宋兵甲藥物沒(méi)人認(rèn)真考察。2007年基礎(chǔ)研究顯示乳腺癌活性后、輝瑞才在2009年開(kāi)始第一個(gè)二期臨床。但這個(gè)二期臨床顯著延長(zhǎng)晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌患者PFS、輝瑞立即加大了投資力度，諾華和禮來(lái)也全力推進(jìn)自己的CDK項(xiàng)目。禮來(lái)好像越過(guò)二期直接進(jìn)入三期。

Ibrance成為第一個(gè)上市CDK4/6抑制劑，先后獲得與來(lái)曲唑聯(lián)用用于HER2陰性、HR陽(yáng)性人群一線(xiàn)、與氟維司群聯(lián)用用于二線(xiàn)治療標(biāo)簽，成為這個(gè)機(jī)理的領(lǐng)頭羊、這個(gè)產(chǎn)品去年銷(xiāo)售50億美元。但到目前為止Ibrance只顯示能顯著延長(zhǎng)PFS、在幾個(gè)二、三臨床試驗(yàn)中均錯(cuò)過(guò)OS終點(diǎn)，2018年在同樣二線(xiàn)人群與氟維司群聯(lián)用的PALOMA-3試驗(yàn)中以微小差距錯(cuò)過(guò)統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。盡管Kisqali和Verzenio先后在絕經(jīng)前、絕經(jīng)后人群顯示生存優(yōu)勢(shì)，諾華、禮來(lái)也不是江湖無(wú)名之輩，但去年兩個(gè)產(chǎn)品的銷(xiāo)售都只有老大哥Ibrance的1/10左右，顯示同類(lèi)第一生在銷(xiāo)售第一廠(chǎng)家的起跑優(yōu)勢(shì)。

抗癌藥從晚期腫瘤開(kāi)始向前線(xiàn)擴(kuò)展是個(gè)常用策略，最成功的當(dāng)屬三代EGFR抑制劑Tagrisso，不僅獲得晚期轉(zhuǎn)移肺癌的全線(xiàn)標(biāo)簽、還在維持療法降低83%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，有望成為超重磅藥物。橫向向其它應(yīng)用擴(kuò)展也是腫瘤藥物成長(zhǎng)的主要路徑，如PD-1藥物的多個(gè)標(biāo)簽。但CDK4/6抑制劑向其它腫瘤如肺癌進(jìn)展不順利，G1曾想利用CDK抑制劑抑制細(xì)胞循環(huán)性能保護(hù)化療對(duì)分裂細(xì)胞的損傷、也效果一般。一是可能CDK4/6不一定能長(zhǎng)期阻止細(xì)胞分裂，二是化療也不一定就真是選擇性殺傷分裂細(xì)胞。患者的腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)速度通常低于血液細(xì)胞，更是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室里的細(xì)胞系。腫瘤藥物療效到底來(lái)自什么機(jī)理其實(shí)很是復(fù)雜。

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