靶向藥物有望進(jìn)入肺癌維持療法

2020年4月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天阿斯列康宣布一個(gè)獨(dú)立檢測(cè)委員會(huì)建議提前終止其三代EGFR抑制劑Tagrisso（通用名osimertinib）的一個(gè)叫做ADAURA的三期臨床試驗(yàn)。這個(gè)試驗(yàn)招募682位3A期以前NSCLC患者，比較Tagrisso與化療或安慰劑對(duì)手術(shù)后患者DFS的影響。結(jié)果今天因?yàn)閮?yōu)勢(shì)顯著而提前兩年終止，AZN說將繼續(xù)監(jiān)測(cè)OS這個(gè)試驗(yàn)二級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)可以檢測(cè)到HR0.78，估計(jì)看到的收益高于這個(gè)數(shù)值。

【藥源解析】： Tagrisso是AZN的支柱產(chǎn)品、也是史上臨床開發(fā)最快藥物之一，獲得第一個(gè)適應(yīng)癥僅用了2.5年時(shí)間。Tagrisso已經(jīng)獲得EGFR變異轉(zhuǎn)移肺癌的一二三線治療標(biāo)簽，還有一個(gè)三期肺癌的三期臨床LAURA在進(jìn)行中、加上今天這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果，有望成為EGFR變異肺癌的全程療法。現(xiàn)在專家預(yù)計(jì)Tagrisso會(huì)成為年銷售80億美元的超級(jí)重磅藥物。

EGFR根據(jù)名字可以看出是一個(gè)與細(xì)胞增長(zhǎng)相關(guān)的受體，但抑制野生EGFR對(duì)腫瘤幾乎沒有什么影響，野生EGFR抑制劑只有EGFR/HER2雙抑制劑Tykerb上市用于部分乳腺癌。但EGFR也是最常見腫瘤驅(qū)動(dòng)變異基因之一，還是成藥性最好的激酶家族的一員，所以過去20年mEGFR成為制藥業(yè)追逐的主要靶點(diǎn)之一。根據(jù)變異位點(diǎn)的不同，mEGFR在不同腫瘤的作用也不同。在肺癌主要是胞內(nèi)區(qū)的一些變異，而CRC是胞外區(qū)的變異。一二代mEGFR抑制劑也抑制野生EGFR，三代則選擇性、不可逆抑制mEGFR，安全性更好。三代mEGFR抑制劑另一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是對(duì)T790m這個(gè)獲得性變異的高活性。雖然這個(gè)變異原發(fā)性較少見，但Tagrisso對(duì)無此變異的mEGFR也有效，所以可以作為mEGFR四期肺癌的一線用藥。Tagrisso耐藥后情況變得復(fù)雜，有人在開發(fā)四代EGFR抑制劑、也有人在做cMET抑制劑。

肺癌雖然是最常見腫瘤，但早期檢出率很低。只有15%左右患者發(fā)現(xiàn)時(shí)可以用手術(shù)切除，但手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高、需要維持療法。因?yàn)橹挥?5%左右患者能手術(shù)，維持療法的開發(fā)并非主要競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域。此前主要用廣譜化療藥物，但療效一般、早期的薈萃分析顯示5年生存率只改善5%左右。約有10-30%早期患者有EGFR變異（但亞裔更多），所以EGFR抑制劑面對(duì)的是個(gè)更小人群。一、二代EGFR抑制劑活性一般，在維持療法與化療相差非常有限，所以今天這個(gè)試驗(yàn)開始時(shí)并非勝券在握。雖然靶向療法在檢出率較高的乳腺癌（如HER抑制劑）、卵巢癌（如PARP抑制劑）使用已經(jīng)非常普遍，但因?yàn)樯鲜鲈駿GFR抑制劑在肺癌維持療法的開發(fā)進(jìn)程相對(duì)緩慢。

Tagrisso這個(gè)試驗(yàn)有望改變這個(gè)格局，但試驗(yàn)的二級(jí)終點(diǎn)OS能否有改善還是很重要。肺癌治療的PFS與OS關(guān)聯(lián)性較小，不僅PD-1藥物曾出現(xiàn)過PFS、OS倒置的現(xiàn)象、EGFR抑制劑在肺癌維持治療臨床試驗(yàn)中也有過DFS擊敗化療但OS被逼平的經(jīng)歷。另外維持療法在相對(duì)晚期患者優(yōu)勢(shì)比較明顯，所以如果今天觀察到的優(yōu)勢(shì)主要來自3A患者、是否應(yīng)該用于1、2期患者還得專家研究。盡管存在這些不確定性，但這個(gè)試驗(yàn)對(duì)于AZN和早期肺癌患者是個(gè)利好消息。隨著檢測(cè)技術(shù)的普及更多患者可能更早被發(fā)現(xiàn)、更早知道變異亞型，耐受性更好的EGFR抑制劑以大比分擊敗毒性較大的化療是個(gè)主要進(jìn)展。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★