CDK4/6抑制劑顯示OS優(yōu)勢

2019年8月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾華公布了其CDK4/6抑制劑Kisqali與氟維司群聯(lián)用在一個叫做Monaleesa-3的三期臨床中期分析結果。這個研究招募726位絕經后HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者，結果在氟維司群背景上加入Kisqali著延長患者生存期，具體數(shù)據將在稍后的學生會議公布。去年ASCO公布這個試驗的PFS數(shù)據顯示Kisqali與氟維司群組合顯著優(yōu)于氟維司群（PFS 20.5對12.8個月）。此前Kisqali與氟維司群聯(lián)用在絕經前HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的MONALEESA-7試驗中也顯示了OS優(yōu)勢。前兩天禮來的同類藥物Verzenio與氟維司群聯(lián)用在類似人群（包括絕經前、絕經后患者）的MONARCH 2試驗中也顯示OS優(yōu)勢。

【藥源解析】：HER2陰性、HR陽性是絕經后乳腺癌患者的主要類型（~60%），CDK4/6抑制劑是這個~100億美元市場的一個關鍵新產品。CDK4/6個很老的靶點，輝瑞的Ibrance早在2001年就合成了，但直到2009年才進入二期臨床，中間經歷了很多重磅藥物都經歷過的溝溝坎坎。CDK4/6抑制劑早期沒得到重視因為當時這個機理與其它眾多抗癌靶點比在臨床前沒有顯示太大優(yōu)勢，早期CDK藥物選擇性不好也令這個機理背上毒性大的惡名。但輝瑞在二期臨床確證機理后引發(fā)高速競爭，Verzenio為了趕時間是從一期直接跳到三期臨床、諾華也全速開發(fā)Kisqali。G1有一個同類藥物G1T28準備用于降低化療對骨髓和免疫系統(tǒng)損傷。

Ibrance第一個上市與來曲唑聯(lián)用用于HER2陰性、HR陽性人群一線、與氟維司群聯(lián)用用于二線治療，成為這個機理的領頭羊。但到目前為止Ibrance只顯示能顯著延長PFS、在幾個二、三臨床試驗中均錯過OS終點，去年在同樣二線人群與氟維司群聯(lián)用的PALOMA-3試驗中以微小差距錯過統(tǒng)計顯著區(qū)分。另一個主要靶向新機理、PARP抑制劑在BRCA變異乳腺癌也尚未顯示OS優(yōu)勢，一度令人質疑這些新機理好看不好用。最近Kisqali和Verzenio先后在絕經前、絕經后人群顯示生存優(yōu)勢可能改善支付部門對這類新藥的態(tài)度。盡管老大哥Ibrance是唯一沒有OS優(yōu)勢的CDK4/6抑制劑，但目前仍占有這個市場的大部分份額。上個季度Ibrance銷售達到12.6億美元，而Kisqali和Verzenio都只有1億多一點，顯示了首創(chuàng)藥物在競爭中的重要優(yōu)勢。但是現(xiàn)在支付部門對價值的要求日益增加，憑借OS數(shù)據、都將腫瘤作為核心業(yè)務的諾華和禮來將開始蠶食輝瑞在CDK4/6的領地。

除了乳腺癌CDK4/6也可能在其它腫瘤治療中有一定貢獻。動物實驗顯示Kras變異腫瘤細胞失去CDK4/6后增殖受阻，但野生Kras腫瘤細胞無此現(xiàn)象。雖然Verzenio兩年前在NSCLC未能擊敗EGFR抑制劑特羅凱，但最近Kras和SHP2的進展可能催生這些機理與CDK4/6的組合研究。CDK4/6抑制劑可以上調PD-L1表達，這些藥物與PD-1藥物的協(xié)同效應也有報道。發(fā)現(xiàn)一個有效新機理非常不容易，廠家有義務榨干其全部價值以保證最多患者從中收益。

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