箭頭嫁入豪門、娘家質(zhì)疑彩禮

2018年10月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

selvtillid 【新聞事件】：昨天強生旗下楊森制藥與美國RNA藥物公司Arrowhead達成總值可達37億美元的合作意向。楊森將支付1.75億美元首付并以每股23美元購買7500萬美元的ARWR股權(quán)，其它為各種里程金。楊森將獲得ARWR的主要產(chǎn)品、乙肝RNAi藥物ARO-HBV的全球權(quán)益和另外三個RNAi藥物的合作開發(fā)權(quán)力、但靶點沒有公布。這些藥物如果上市ARWR可獲得一定銷售提成，但提成似乎不會超過15%。按理說ARWR嫁入豪門、ARO-HBV的臨床開發(fā)從此吃穿不愁應(yīng)該是好事，但昨天ARWR下滑15%、今天又下滑近4%，投資者顯然認為彩禮收的不夠。

【藥源解析】：ARWR是RNAi藥物主要開發(fā)者之一，但2016年其第一代RNAi遞送平臺EX1因為在臨床前實驗中造成猴子死亡而被終止，直接影響三個領(lǐng)先RNAi藥物、包括兩個乙肝藥物ARC520、ARC521的臨床開發(fā)，股票也跌倒2美元。后來ARWR開發(fā)了一個叫做TRiM的靶向遞送平臺，雖然公開信息不多但估計是GalNAc的一個衍生技術(shù)。這個技術(shù)把與肝細胞特異受體結(jié)合的乙酰胺基糖通過共價鍵接到RNAi上作為靶向分子，ARO-HBV就是這個技術(shù)的產(chǎn)物。今年早期ARWR公布了ARO-HBV的部分一期臨床結(jié)果，每月皮下注射一次100或200毫克ARO-HBV的8個病人平均降低99%乙肝表面抗原（HBsAg），但另外幾組病人的數(shù)據(jù)沒有公布。

這個結(jié)果優(yōu)于第一代的ARC520、ARC521。不僅如此，三次注射停藥后HBsAg水平繼續(xù)下降。ARO-HBV在臨床前動物試驗顯示比EX1平臺更安全，加上ARWR在開發(fā)一代乙肝RNAi藥物積累的臨床經(jīng)驗和資源，所以楊森拋出橄欖枝。當然今年FDA批準了首個RNAi藥物Onpattro、mRNA藥物越炒越熱、ASO藥物Spinraza上市一年即成為重磅藥物的大環(huán)境也令RNA平臺信譽大增，對于很多疾病這可能是最現(xiàn)實的技術(shù)手段。臨床前動物實驗顯示GalNAc比脂質(zhì)體納米遞送系統(tǒng)更安全，不僅RNAi藥物、Akcea 的GalNAc修飾ASO藥物也沒有其納米遞送系統(tǒng)常見的血小板下降副作用，所以這是現(xiàn)在RNA藥物的一個主流靶向技術(shù)。

乙肝和糖尿病一樣是一個非常常見的大眾病，全球約有2.5億慢性乙肝患者。不同的是乙肝患者多在發(fā)展中國家，絕大多數(shù)都不知道自己有乙肝。但是乙肝是肝硬化和肝癌的主要風險因素，現(xiàn)在的療法只能控制病毒增殖、無法治愈。乙肝是DNA病毒，主要感染肝細胞、對其它細胞感染力很差。進入細胞后乙肝病毒DNA會在宿主細胞核內(nèi)產(chǎn)生一類叫做cccDNA的遺傳物質(zhì)、部分可以編入宿主基因組，這類似蟻群的蟻后、是乙肝治療的核心難題。cccDNA轉(zhuǎn)錄后會產(chǎn)生多種類似mRNA的RNA，有的會逆轉(zhuǎn)錄變成其它DNA、有的會翻譯成蛋白最后成為HBsAg。ARO-HBV是阻斷其中兩類mRNA的HBsAG合成，但是對cccDNA影響很小、即使有也是通過間接的反饋機制。如何清除cccDNA業(yè)界并無可靠技術(shù)路徑，一般認為最后還需要與免疫療法聯(lián)用、但還在探索階段。

乙肝患者很多、但市場卻難以估計，ARWR自己估計美國市場600億、中國市場8000億美元。這顯然有點夸大、但部分投資者可能認同這個估計，所以對ARWR低價賣出ARO-HBV感到憤怒。如果ARWR完成正在進行的一二期臨床再做決定可能會有更豐厚的回報，甚至整個公司被收購。但這畢竟是臨床上沒有徹底確證的技術(shù)，隨時可能出現(xiàn)意外事件。因為GalNAc是共價鍵接到RNAi上，每個藥物都是單獨的新分子實體、難以預(yù)測哪個會出安全性問題，今年ALNY用這個技術(shù)開發(fā)的AHP藥物 Givosiran 就曾在早期臨床試驗起部分病人轉(zhuǎn)氨酶大幅升高。前年ARWR在EX1事件后接近破產(chǎn)，但如今37億美元合作還惹怒投資者，此一時彼一時啊。

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