Esperion降脂藥發(fā)現(xiàn)疑似安全隱患

2018年5月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Esperion公布了其降脂藥bempedoic acid（BA）的一個三期臨床試驗結(jié)果。雖然總的來說這是一個成功的試驗，但因療效一般、出現(xiàn)疑似安全隱患令ESPR股票下滑35%。這個試驗比較在他汀背景上BA與安慰劑對LDL的影響，結(jié)果BA比安慰劑多降低20%的LDL，這個療效比PCSK9抑制劑差很多。更重要的是用藥組比對照組死亡率高3倍，雖然兩組死亡人數(shù)都很少、差別沒有達(dá)到統(tǒng)計顯著，但ESPR還是損失1/3市值。

【藥源解析】：BA號稱是一個前藥，被乙酰輔酶化后是ACL抑制劑和AMPK激動劑，但這個機理可能不是最可靠，這是一個開發(fā)風(fēng)險。如果機理不清，那么出現(xiàn)今天這種模糊的安全性問題就難以解釋和評估潛在風(fēng)險，而投資者對藥物的模棱兩可一般態(tài)度非常明確。同樣如果發(fā)現(xiàn)意外療效也難以判斷是否值得跟蹤，如今年初BA還出人意料地降低33%高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP），但這是隨機事件還是真正療效現(xiàn)在難以判斷。如果機理清楚這些意外安全性、療效觀測都更容易定義，當(dāng)然即使機理清楚小分子藥物也還有選擇性問題，脫靶活性更加難以定義。BA曾經(jīng)因為干擾PPAR被FDA叫停臨床實驗，肝毒性一直是個疑問。雖然今天公布的死亡原因包括癌癥、心血管、消化系統(tǒng)、中樞，似乎與降脂無關(guān)，但FDA還是可能會要求ESPR做一個更大的臨床試驗去徹底排除安全隱患，導(dǎo)致上市時間延遲。

BA已經(jīng)完成幾個三期臨床，如果今年9月的另一個三期臨床達(dá)到終點準(zhǔn)備明年申請上市。現(xiàn)在因為降脂藥種類繁多，至少四個降脂（HMGCoA還原酶抑制劑、CETPi、PCSK9i、膽固醇吸收抑制劑）機理顯示心血管收益，所以BA在沒有CVOT數(shù)據(jù)前是否能上市還存疑。前年Esperion曾經(jīng)宣布FDA不需CVOT即可上市BA，但一個月后又說可能還需要心血管數(shù)據(jù)。后來又說有與FDA談話記錄為證不需要CVOT即可上市，但FDA未置可否。在現(xiàn)在的市場環(huán)境下即使BA上市也將面臨殘酷競爭。他汀和依折麥布都已專利過期，賽諾菲最近宣布將把Praluent價格降到每年4-8千美元，這與BA宣布的價格相近。Alnylam還有一個皮下注射一針管半年的PCSK9 RNA干擾藥物ALN-PCS在晚期開發(fā)中。

降脂藥曾經(jīng)是最大的藥物市場之一，ESPR的創(chuàng)始人就是當(dāng)年立普妥的發(fā)明人Roger Newton。但是這個市場經(jīng)過30年的狂轟濫炸已經(jīng)接近飽和，新藥進(jìn)入的邊際遞減效應(yīng)明顯。尤其是PSCK9的強力降脂活性令其它新產(chǎn)品生存空間有限，想在這個市場賺錢很不容易。ESPR總是強調(diào)一日一次口服的優(yōu)勢，但默沙東的口服降脂藥Anacetrapib即便顯示心血管收益但也放棄上市，而諾和諾德的注射GLP激動劑表現(xiàn)也優(yōu)于口服競爭藥物。這說明療效和安全性是最核心競爭力，使用方便性只有在特殊情況下如眼底疾病藥物對競爭才會起到一定作用，現(xiàn)在的皮下注射技術(shù)令胰島素這樣長期使用的藥物都負(fù)擔(dān)不大。

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