深挖洞廣積糧，默沙東收購Viralytics

2018年2月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

Oncolytic-Virus-Therapy

【新聞事件】：今天默沙東以160%溢價、3.94億美元收購了澳大利亞溶瘤病毒廠家Viralytics。Viralytics的核心產品是克沙奇病毒A21制劑Cavatak，去年AACR公布的一期臨床結果顯示瘤內注射Cavatak 產生50%應答率，部分PD-1進展患者對此療法有應答。與Yervoy組合在未曾使用免疫療法惡黑患者產生60%應答，而且耐受性不錯。默沙東此前已經與Viralytics合作開發(fā)Keytruda復方，也與安進的類似產品T-vec開發(fā)復方組合。

【藥源解析】：溶瘤病毒是很早就觀察到的現象，但到最近才開始出現特異性較好、相對安全的病毒。安進的T-Vec是唯一上市的溶瘤病毒，但現在有幾十個臨床階段的溶瘤病毒產品，還有近百個在臨床前研究階段。這類藥物的機理現在并非十分清楚，但主要通過選擇性感染腫瘤細胞、誘導免疫應答、暴露腫瘤特異抗原起效。

腫瘤細胞為了獲得生存優(yōu)勢需要改動細胞結構，但有時把抵御病毒感染的機制破壞了。因為病毒并非時刻存在，所以不是演化篩選壓力的一部分，這令腫瘤細胞更容易受到病毒襲擊。另外病毒侵入也會激活先天、后天免疫系統(tǒng)，殃及腫瘤細胞。事實上最早的免疫療法Coley毒素就是一些細菌的混合物，但是現在細菌免疫療法較少。其中Adura的李斯特細菌平臺較為有名，但通過不同機制（表達腫瘤特異抗原）。另外死亡腫瘤細胞崩解后會暴露腫瘤特異抗原，進一步引火燒身。

讓病毒與腫瘤狗咬狗兩敗俱傷雖然是個不錯的理念，但早期的病毒療法特異性和安全性都較差。現在的蛋白工程技術可以引入很多新功能增加腫瘤特異性和安全性。Cavatak不僅產生較高應答率，而且誘導PD-L1表達。雖然PD-L1不是完美的生物標記，但是確實增加應答幾率。Cavatak誘發(fā)免疫反應，所以理論上與解除免疫抑制的PD-1抗體聯(lián)用可能產生協(xié)同效應。現在聯(lián)合先天、后天免疫激活也是免疫療法的一個重要方向。前幾天斯坦福大學發(fā)現的TLR/CD47激動劑組合在多個小鼠腫瘤模型產生高應答率曾引起業(yè)界廣泛興趣。所以大藥廠最近頻繁收購溶瘤病毒資產，如輝瑞收購Ignite，施貴寶出資5000萬參股Psioxus的NG348、阿斯列康聯(lián)手Omnis、BI牽手Viratherapeutics等。

當然溶瘤病毒機理的多樣性和病毒作為活體藥物的復雜PK/PD關系也令開發(fā)變數增加，作為單方臨床療效通常強差人意。瘤內給藥也限制了適應癥范圍和市場吸收，T-Vec上市三年去年銷售才5000萬。但是現在擴大PD-1抗體應答人群是制藥工業(yè)頭等大事，所以任何可能的組合都需要認真考慮，深挖洞、廣積糧。今天這個交易雖然溢價很高，但比2011年安進收購T-Vec的12億少不少，和上周施貴寶36億收購NKTR214的1/3權益比更是毛毛雨。這只是Keytruda擴張路上的一個保險而已。