Agios 遞交ivosidenib上市申請

2017年12月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)企業(yè)Agios 向FDA遞交了其變異IDH1抑制劑ivosidenib（曾用名AG-120）的上市申請，用于治療復(fù)發(fā)難治IDH1變異AML，同時申請優(yōu)先審批。這個申請是根據(jù)一個單臂一期臨床結(jié)果，每日500毫克ivosidenib在IDH1變異患者產(chǎn)生30%完全應(yīng)答，中值應(yīng)答時間為8.2個月。總客觀應(yīng)答率為42%，中值應(yīng)答時間為6.5個月。觀察15個月應(yīng)答人群的中值OS尚未達(dá)到。

【藥源解析】：Agios是腫瘤代謝領(lǐng)域的先驅(qū)。雖然成立不到10年、但已經(jīng)上市第一個腫瘤代謝藥物、變異IDH2抑制劑enasidenib (商品名Idhifa，曾用名AG-221)，并與新基在多個項(xiàng)目有合作開發(fā)。Ivosidenib本是合作的一部分，但去年新基放棄了這個項(xiàng)目。IDH1、IDH2變異分別占AML患者的5-10%，美國總共有3000病人左右，是個比較小的適應(yīng)癥。Ivosidenib還在某些IDH1變異實(shí)體瘤如腦瘤的臨床開發(fā)中，但這些適應(yīng)癥的開發(fā)要復(fù)雜一些。

AML在常見血液腫瘤中是控制較差的一個，過去20年新藥很少，但2017年批準(zhǔn)了4個AML新藥，并有多個在研產(chǎn)品顯示不同程度療效。雖然是不同人群，但I(xiàn)vosidenib的早期數(shù)據(jù)與已經(jīng)上市的enasidenib療效和副作用都很相似。所以Ivosidenib上市應(yīng)該沒有什么懸念，價格也估計(jì)會在每月25000美元左右。Enasidenib上市后市場吸收不是很快，主要原因可能是IDH變異需要基因檢測，這個通常需要2-3年時間進(jìn)行普及。Ivosidenib這方面要容易一點(diǎn)。

腫瘤組織與正常組織有諸多不同，能量代謝只是一個方面。部分腫瘤對IDH依賴較高，所以IDH本身也是一個抗癌靶點(diǎn)。但變異IDH更為危險，因?yàn)樗鼈儷@得了催化酮戊二酸到羥基戊二酸（2-HG）轉(zhuǎn)化的新催化功能。2-HG是個毒性代謝產(chǎn)物，能抑制一些表觀遺傳氧化酶，造成基因表達(dá)異常而誘發(fā)癌癥發(fā)生。Agios還在研究其它致癌代謝物包括富馬酸、琥玻酸等的抑制劑。現(xiàn)在針對腫瘤組織免疫抑制代謝產(chǎn)物的領(lǐng)域更為活躍，以IDO為主要代表。

2017年FDA批準(zhǔn)了46個新藥，創(chuàng)造了除情況特殊的1996年（PDUFA第一年清理了很多累積申請）以外的歷史記錄。雖然這里面可能有新任局長上任燒火的成分，但有爭議的批準(zhǔn)并不多，說明新藥產(chǎn)出量確實(shí)比較堅(jiān)實(shí)。當(dāng)然代價也比較明顯，精準(zhǔn)療法雖然效果更好、但市場也更加瑣碎。Ivosidenib雖然會成為第二個腫瘤代謝藥物，但只是阻斷2-HG這個并不常見毒性代謝物的另一條通路。新藥數(shù)量雖然在增加，但適用人群卻比傳統(tǒng)藥物小很多。

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