NASH藥物又失一分，Galectin股票下滑30%

2017年12月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天生物技術(shù)公司Galectin Therapeutics的NASH藥物、Galectin抑制劑GR-MD-02在一個叫做NASH-CX的二期臨床未能達(dá)到一級終點(diǎn)。這個試驗(yàn)招募161位NASH患者，使用兩個劑量的GR-MD-02，一級終點(diǎn)為肝靜脈壓梯度（HVPG，由門靜脈高血壓引起）。GR-MD-02雖然在整個人群未能達(dá)到一級終點(diǎn)，但在食管靜脈曲張亞組（約占50%患者）達(dá)到這個終點(diǎn)。另外低劑量組達(dá)到一個與纖維化有關(guān)的二級終點(diǎn)，但高劑量組沒有達(dá)到這個終點(diǎn)。盡管廠家宣稱這是第一次NASH藥物在大型對照試驗(yàn)顯示改善纖維化和門靜脈高血壓，但因?yàn)槭乔罢邿o量效關(guān)系、后者是亞組分析結(jié)果，投資者并未買賬。GALT一度下滑50%，最后以下滑30%收盤。

【藥源解析】：NASH是現(xiàn)在最熱門的新藥研發(fā)領(lǐng)域之一，但進(jìn)展卻十分緩慢。隨著肥胖和糖尿病的蔓延，脂肪肝也大量出現(xiàn)，據(jù)估計(jì)美國有25%人口有脂肪肝。雖然脂肪肝本身也不是什么好事，是代謝綜合癥在肝臟的表現(xiàn)，但是NASH卻是嚴(yán)重得多的一個亞型。約1/4脂肪肝患者是NASH，而NASH是丙肝被逐漸治愈后肝硬化和肝癌的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素，僅美國每年就造成1000億美元的損失。

雖然NASH患者都有脂肪肝，但現(xiàn)在除了纖維化之外沒有其它指標(biāo)可以預(yù)測哪1/4脂肪肝患者會成為NASH，而有些NASH患者卻可以自愈。甘油三脂（TG）本身可能毒性很小，是其合成前體或代謝物是真正的誘發(fā)NASH因素，但現(xiàn)在這些毒性物質(zhì)尚未被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然也可能TG只是誘發(fā)NASH因素之一，只有現(xiàn)在尚未理解的其它誘因存在才會轉(zhuǎn)化為NASH。所以NASH盡管都在脂肪肝背景之上，但在TG和NASH之間有多少機(jī)理現(xiàn)在未知。這極可能也是一個異質(zhì)性很高的疾病，而我們對其了解還很初級。

這也是現(xiàn)在NASH新藥研發(fā)舉步維艱的核心原因。Galectin是一大類蛋白，功能也十分繁雜，和纖維化、細(xì)胞增殖、炎癥都有一定關(guān)系。GR-MD-02是Galectin-3抑制劑，在化學(xué)誘導(dǎo)肝纖維化動物模型顯示可以緩解病情，而Galectin敲除小鼠也纖維化比野生型輕微。雖然有基因?qū)W和動物試驗(yàn)支持，但GR-MD-02去年在一個以纖維化為主要終點(diǎn)的二期臨床失敗。今天這個失敗不僅令GALT市值蒸發(fā)不少，他們的現(xiàn)金儲備據(jù)說也只有200萬美元，生存已經(jīng)成了問題。另一個以Galectin為平臺的生物技術(shù)公司是丹麥的Galecto，幾年前與施貴寶聯(lián)手開發(fā)galectin 抑制劑TD139用于肺纖維化。

因?yàn)镹ASH發(fā)病機(jī)理復(fù)雜、未知因素很多，所以現(xiàn)在的新藥開發(fā)盲目性很大。最領(lǐng)先的是Intercept的OCA，現(xiàn)在三期正在進(jìn)行中。OCA雖然在二期臨床改善纖維化但增加LDL水平，前一陣還發(fā)現(xiàn)高劑量在PBC患者造成嚴(yán)重肝損傷。吉利德的別構(gòu)ACC2抑制劑GS-0976也緩解肝纖維化，但造成血液甘油三脂上升，默沙東因此已經(jīng)放棄了同類藥物在NASH的開發(fā)。Genfit的GFT505前年在一個二期臨床失敗，吉利德去年也終止了LOXL2 抑制劑simtuzumab，但其ASK1 抑制劑selonsertib被認(rèn)為是最有前景的NASH藥物。NASH新藥開發(fā)如同改變一個龐大、結(jié)構(gòu)未知的Rube Goldberg機(jī)器的某個部件，希望能改變機(jī)器輸出，成功率可想而知。