小分子DMD藥物上市申請遭拒

2017年10月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【藥源解析】：今天FDA拒絕了PTC Therapeutic的小分子杜氏營養(yǎng)肌不良癥（DMD）藥物ataluren（商品名Translarna）的上市申請。FDA要求PTC至少提供一個設計合理的陽性臨床試驗結果，并提出一些CMC疑問。這個申請是根據(jù)兩個失敗臨床的亞組分析，今年9月專家組以10：1拒絕支持ataluren上市申請，唯一贊成票來自一個病人代表。由于未知因素今天股票反而上揚7%。

【新聞事件】：DMD是一種罕見的遺傳疾病，由于肌營養(yǎng)蛋白基因變異所致。大概每3600個男孩會有一例這種疾病。女孩雖然可以有這個基因變異但不會有疾病癥狀。Ataluren針對的是一類特殊的DMD，即無義突變型，約占DMD病人的13%。Ataluren是個結構簡單的小分子，號稱是核糖體調控劑，可以幫助跳過無義突變而完成RNA轉錄，合成肌營養(yǎng)蛋白。Ataluren已經(jīng)在歐盟有條件上市，并在去年獲得英國藥品價值把關機構NICE的認可。PTC前總經(jīng)理說她不能肯定ataluren確實有效，但是亞組分析結果一致和全新機理這兩個優(yōu)勢應該至少給ataluren一個評審機會。

在一個228人參與、叫做ACT-DMD的三期臨床中ataluren未能改善6分鐘行走距離，但顯著改善基線在300-400米之間的人群（高于400米、低于300米）均無效。PTC回頭分析一個早期的小型臨床發(fā)現(xiàn)這個亞組在那個臨床試驗也有效，所以認為兩個試驗數(shù)據(jù)一致。但Ataluren此前兩次申請均遭FDA拒絕受理，理由是證據(jù)不足。PTC利用一個特殊法規(guī)（file over protest）迫使FDA受理這個申請，但是FDA專家組認為這兩個試驗均未達到一級終點，雖然亞組分析顯示在特定人群有一定療效但這種亞組分析不可靠。今天FDA聽從了專家組意見。

這個申請被拒本來沒什么懸念，但是因為去年FDA在專家組7：6反對的情況下意外批準另外一類DMD藥物、針對跳過外顯子51表達DMD患者的反譯核酸藥物Exondys51，加上最近FDA還批準了幾個有爭議藥物，所以令ataluren申請也存在一線希望。Exondys51申請沒有三期數(shù)據(jù)，是利用增加營養(yǎng)肌水平數(shù)據(jù)通過加速審批通道上市。而ataluren增加營養(yǎng)肌療效還好于Exondys51，不知除了PTC的病友聲援團不如Sarepta聲勢浩大外、如果沒有這兩個幫倒忙的三期臨床ataluren是否反而上市機會更大。反過來看如果ataluren都三期失敗，Exondys51增加那1%的營養(yǎng)肌蛋白在三期臨床顯示療效的可能更是微乎其微。Exondys51上市一年銷售已經(jīng)超過一億美元，令很多人質疑寶貴的醫(yī)療資源用在這樣療效未知的藥物是否合理。

FDA今年還批準了馬拉松制藥的地夫可特（商品名Emflaza），但因為馬拉松準備把這個老藥賣到近9萬美元結果引起諸多抗議。后來馬拉松知難而退把地夫可特賣給了PTC所以現(xiàn)在PTC還有一個DMD產(chǎn)品在美國市場，只是價格遠低于Exondys51，但是地夫可特沒有基因亞型限制。今天這個審批結果顯示FDA并非只要疾病嚴重、無療法就會無原則放寬標準，罕見病也需要過硬臨床數(shù)據(jù)。