CDK4/6抑制劑進軍肺癌受阻

2017年10月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來宣布其CDK4/6抑制劑abemaciclib（商品名Verzenio）在一個叫做Jupiter的三期臨床試驗中未能達到一級終點。這個試驗招募453位晚期Kras變異非小細胞肺癌患者，比較一日兩次不間斷使用Verzenio與羅氏EGFR抑制劑特羅凱對OS的影響。結果Verzenio未能顯著提高OS，但據說對ORR、PSF這兩個二級終點有改善。受此消息影響禮來今天下滑1%。

【藥源解析】：Verzenio上個月剛剛被批準用于荷爾蒙受體陽性，HER2陰性的晚期或復發(fā)乳腺癌治療。Verzenio是第三個上市的CDK4/6抑制劑，但既可作為單方用于化療/荷爾蒙療法后轉移患者，也可與氟維司群聯用用于荷爾蒙療法后進展患者。Verzenio也是唯一可以連續(xù)使用而不需用藥假日的CDK藥物，但是這些優(yōu)勢還難以彌補起跑劣勢，所以把適應癥擴大到肺癌是Verzenio參與競爭一個重要策略。

Kras是最早發(fā)現的肺癌基因變異，也是最常見的變異，約占肺癌的30%。但是Kras本身現在還是一個nondruggable靶點，因為其天然地位GDP與Kras結合非常緊密、而Kras結合腔也是高極性的難成藥型。其下游蛋白如MEK成為退而求其次的靶標，但阿斯列康的MEK抑制劑Selumetinib去年在一個Kras變異肺癌三期臨床失敗。

CDK4/6在動物基因學實驗中顯示與Kras變異肺癌有合成致死，即Kras變異腫瘤細胞失去CDK4/6后增殖受阻，但野生Kras腫瘤細胞無此現象。Verzenio在動物實驗中顯示類似療效，選擇性對Kras變異腫瘤有效。但在Kras變異肺癌患者早期臨床試驗中Verzenio的應答率很低，穩(wěn)定疾病率也比安慰劑改進有限（54%對37%）。即使對于CDK抑制劑這樣已經有乳腺癌轉化成功經歷的藥物也不是每個適應癥都能在臨床重復動物和基因學研究結果，顯示開路先鋒面臨的艱難險阻。輝瑞的首創(chuàng)CDK藥物Ibrance也曾試圖進入肺癌，但在一個肺癌臨床試驗失敗（并非只針對Kras變異人群）。

特羅凱原來被批準廣泛用于肺癌，但去年一個叫做IUNO的臨床試驗顯示這個藥只在某些EGFR變異人群（外顯子19缺失、外顯子21替換變異）能延長OS，該藥物標簽去年也因此被縮小到這類變異人群。所以特羅凱在Kras變異人群應該說是個不入流選手，即使Verzenio擊敗特羅凱也難以服人，現在被逼平基本無望在此適應癥上市。CDK抑制劑雖然作為乳腺癌藥物銷售很好，但目前尚未在對照試驗中顯示OS優(yōu)勢，這也令部分業(yè)界人士質疑其價值。本來如果能進軍肺癌可以在一定程度提高這個機理的可信度，現在受阻對所有參賽者都不是好消息。

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