Daratumumab一線MM顯示療效

2017年8月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天丹麥生物技術(shù)公司Genmab宣布CD38抗體Daratumumab（商品名DARZALEX）在一線多發(fā)性骨髓瘤（MM）與硼替佐米、美法侖、潑尼松（VMP）聯(lián)用比單獨(dú)使用VMP降低50%進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)叫做ALCYONE的三期臨床共招募706位未經(jīng)治療、也無法接受干細(xì)胞移植的MM病人進(jìn)行9輪VMP治療。Dara組病人前6周使用每周一次dara，然后每三周使用一次dara。VMP組的中值PFS估計(jì)為18個(gè)月，dara組的中值PFS尚未達(dá)到。獨(dú)立檢查委員會(huì)根據(jù)今天的分析結(jié)果決定該試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭盲。

【藥源解析】：MM是最大的血液腫瘤，美國(guó)每年有3萬(wàn)新增病人，1.2萬(wàn)人每年死于這個(gè)疾病。2015年據(jù)估計(jì)全球有12萬(wàn)新增MM病人，9萬(wàn)死亡。MM現(xiàn)在的支柱療法是蛋白組抑制劑如硼替佐米和反應(yīng)停家族免疫調(diào)節(jié)劑，這些藥物都是最近15年上市的。PD-1藥物也在MM顯示較高應(yīng)答率，但前一陣Keytruda因?yàn)椴∪怂劳鐾Ｖ沽藘蓚€(gè)MM三期臨床。現(xiàn)在MM病人中值生存期約為5年。

Dara是第一個(gè)用于MM的抗體藥物，也是唯一有單方活性的MM抗體藥物。Dara是由Genmab開發(fā)，但于2012年被強(qiáng)生旗下楊森以5500萬(wàn)首付、總值11億美元收購(gòu)。Dara已獲得兩個(gè)突破性藥物地位，并單方獲得4線MM標(biāo)簽，與不同藥物組合獲得2、3線標(biāo)簽。今天這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果很可能令dara進(jìn)入MM一線治療。除了與VMP聯(lián)用，與雷納度安/地塞米松聯(lián)用的MAIA試驗(yàn)、與硼替佐米、沙利度胺、地塞米松聯(lián)用的HOVON/IFM試驗(yàn)等一線三期臨床也在進(jìn)行中。

CD38是一個(gè)受體、酶雙功能表面分子，即可以傳遞環(huán)境信號(hào)也可以催化cADPR合成。這個(gè)分子在多種組織有較低水平表達(dá)，但在血漿細(xì)胞尤其是癌變的MM表達(dá)最高，所以一直是個(gè)MM靶點(diǎn)。Dara與CD38的一個(gè)特殊位點(diǎn)結(jié)合，可以通過多種機(jī)理誘發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡，包括CDC、ADCC、ADCP、和細(xì)胞凋亡。Tregs也表達(dá)CD38，所以dara療效可能也有IO成分。

CD38早在1980年就被發(fā)現(xiàn)，但到現(xiàn)在為止除了dara只有賽諾菲的isatuximab和Morphosys的MOR202在臨床開發(fā)中。雖然CD38在腦、胰腺、骨骼等重要器官的表達(dá)令不少人擔(dān)心CD38抗體安全性可能導(dǎo)致這個(gè)靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)者不多，但技術(shù)障礙也不容忽視。據(jù)Genmab說他們篩選四十幾個(gè)CD38抗體只有dara一個(gè)有CDC活性。使用dara后CD38表達(dá)會(huì)迅速下降，但很多病人仍然有持久應(yīng)答，說明dara的故事比結(jié)合一個(gè)MM高表達(dá)抗原復(fù)雜。不管什么原因CD38療法競(jìng)爭(zhēng)確實(shí)不如類似大小適應(yīng)癥激烈，而缺少競(jìng)爭(zhēng)壓力可能導(dǎo)致CD38領(lǐng)域進(jìn)展不如相關(guān)靶點(diǎn)如CD20迅速。

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