ALL病人的防彈車：首款CAR-T即將上路

2017年7月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

untitled

【新聞事件】：今天FDA專家組以10:0的壓倒優(yōu)勢支持諾華的CAR-T藥物CTL019（tisagenlecleucel-T）用于青少年晚期B細(xì)胞急性淋巴性白血病（r/rALL）治療。專家組從生產(chǎn)、療效、安全性三個(gè)方面討論Tis的風(fēng)險(xiǎn)收益比。其中療效疑問最小，Tis在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中三個(gè)月應(yīng)答率為82%，6個(gè)月生存率89%，12個(gè)月生存率79%。Tis安全性和生產(chǎn)雖然極具挑戰(zhàn)性但也不足以成為上市障礙。Tis有望成為首款上市CAR-T藥物，F(xiàn)DA將在10月3日之前做出決定。

【藥源解析】：此前很少有人預(yù)測專家組會反對Tis上市，但是新藥首先要保證do no (net) harm。r/rALL已有雙特異抗體Blincyto和化療藥物Clolar上市，還有部分患者對一線療法敏感，也不是完全沒有選擇。所以雖然Tis療效非常顯著也要權(quán)衡其毒性，以判斷是否凈結(jié)果優(yōu)于其它已有療法。神經(jīng)毒性和細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）是最為嚴(yán)重的毒性。現(xiàn)在CRS在設(shè)備完備醫(yī)院已經(jīng)控制較好。雖然Tis沒有病人因用藥死亡，但Juno和Kite的CAR-T都發(fā)生過腦水腫死亡事件。今天專家也討論了很多基因毒性，但這種長期毒性并不是病人最關(guān)心的問題。諾華將監(jiān)測使用Tis患者不良反應(yīng)15年。

質(zhì)量可控性也是一個(gè)重要技術(shù)難點(diǎn)，專家組需要確認(rèn)上市后與臨床試驗(yàn)使用的CAR-T基本相同。雖然臨床試驗(yàn)的CAR-T都是在美國生產(chǎn)，供應(yīng)全球25個(gè)中心，但81名參與者中有5例因生產(chǎn)失敗退出患者。諾華說現(xiàn)在從取血到回輸只需22天，并保證病人不需等待。如果上市將有30-35個(gè)CAR-T生產(chǎn)中心。

Kite的Axi Cel也很有可能今年上市，PDUFA為11月29日。其CEO說他今天是諾華的拉拉隊(duì)員，而不是競爭對手。Tis上市對整個(gè)CAR-T領(lǐng)域是個(gè)積極的進(jìn)展，未來大家是競爭對手、更是整個(gè)CAR-T療法的共同建設(shè)者。異體CAR-T 和實(shí)體瘤是CAR-T技術(shù)的兩個(gè)近期擴(kuò)展方向。今年一月Cellectis報(bào)道了兩例應(yīng)答分別為1年和1年半的異體CAR-T兒童白血病案例。實(shí)體瘤方面去年報(bào)道的一例針對IL13Rα2抗原的腦瘤CAR-T產(chǎn)生了7.5個(gè)月應(yīng)答，今年ASCO報(bào)道了一些實(shí)體瘤如果預(yù)處理合適也會在一定安全窗口產(chǎn)生應(yīng)答。

Tis雖然價(jià)格不會太低，但青少年ALL本身不多，而且多數(shù)可以治愈，Tis適用人群估計(jì)美國只有幾百人。現(xiàn)在rrALL已有Blincyto的競爭，CD19 ADC也顯示較好療效，加上異體CAR-T技術(shù)也迅速成熟，所以Tis商業(yè)回報(bào)未必很高。去年諾華解散了其細(xì)胞療法部門并裁員120人令有些人認(rèn)為諾華對適應(yīng)癥狹窄的CAR-T失去了興趣。

CAR-T是一類全新療法，技術(shù)上與傳統(tǒng)藥物有很大區(qū)別。Tis有望成為首個(gè)活體藥物，不僅不會象傳統(tǒng)藥物被代謝掉，還會在病人體內(nèi)復(fù)制，一次給藥可以延續(xù)很長時(shí)間。自體CAR-T是個(gè)體化療法的極致，因?yàn)槊總€(gè)患者都使用自己的T細(xì)胞。CAR-T雖然不是修復(fù)變異基因，但因在體外改造T細(xì)胞的部分基因也算是基因療法的一種。CAR-T的發(fā)現(xiàn)與青霉素、阿司匹林不同，更多依靠對先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的復(fù)雜整合和轉(zhuǎn)化而不是運(yùn)氣，領(lǐng)軍人物Carl June教授功不可沒。Tis的上市將是制藥史上一個(gè)里程碑事件。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★