梯瓦希望之星隕落，硬化癥藥物錯過試驗終點

2017年5月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天以色列仿制藥重磅選手梯瓦和其合作伙伴Active Biotech宣布其多發(fā)性硬化癥、免疫調節(jié)劑Laquinimod在一個叫做CONCERTO的三期臨床失敗，沒有達到試驗一級終點。這個試驗招募2199名RRMS（復發(fā)難治型）患者，比較Laquinimod與安慰劑延遲疾病惡化效果（比較三個月以后區(qū)別）。但試驗的幾個二級終點包括腦體積、首次復發(fā)時間間距、和年復發(fā)率均到達統(tǒng)計顯著。

【藥源解析】：Laquinimod是80年代尋找抗炎藥時意外發(fā)現(xiàn)的一類所謂免疫調節(jié)劑，能增強免疫應答，但具體機理未知。這個骨架衍生出若干臨床藥物，30多年來從抗癌到MS都有研究。另一個類似物tasquinimod曾在前列腺癌晚期臨床研究過，但心臟副作用似乎是這類藥物的一個骨架相關副作用。去年這個試驗的高劑量組因為心臟副作用被終止。另一類RRMS藥物S1P1調控劑如fingolimod（商品名Gilenya）雖然名字類似但是不同結構類型。另一個S1P1調控劑、賽爾基因的ozanimod今年在一個三期臨床試驗中擊敗百健的beta干擾素。

Laquinimod以前曾經有兩個三期臨床，一級終點都是年復發(fā)率。其中ALLEGRO達到一級終點，但另一個叫做BRAVO的試驗錯過這個一級終點。但是這兩個試驗都顯示Laquinimod能延緩疾病惡化，這可能是比復發(fā)率更重要的療效，所以CONCERTO選擇疾病惡化作為一級終點。但這種回顧性分析具有很大欺騙性，尤其這種機理不清的藥物。因為即使藥物無效，用藥組和安慰劑組某些指標也會有差別。因為你沒法賣安慰劑所以經常會忽略有利安慰劑組而只選擇有利于用藥組的指標。去年禮來Solanezumab失敗的EXP3三期臨床人群就是通過前兩個三期失敗“總結經驗教訓”后定為早期人群。

后來有人分析發(fā)現(xiàn)BRAVO雖然是隨機試驗，但病人基線并不平衡，用藥組患者疾病更嚴重。所以如果象賽爾基因的ozanimod使用復發(fā)率作為一級終點這個試驗可能成功。復發(fā)率是這個試驗的探索性二級終點，確實與安慰劑有統(tǒng)計顯著區(qū)別。現(xiàn)在梯瓦已經放棄了這個藥物在RRMS的開發(fā)，據(jù)說原發(fā)性MS的臨床還要繼續(xù)。但這是難度大得多的適應癥，直到今年FDA才批準了第一個藥物、羅氏的二代CD20抗體ocrelizumab。

梯瓦是仿制藥大佬，但因為在人群中多看了Copaxone一眼，落入MS創(chuàng)新藥開發(fā)陷阱。Copaxone能降低RRMS復發(fā)頻率，無法延緩疾病惡化，但峰值銷售達到40億美元，頂數(shù)個仿制藥帶來的利潤。據(jù)說梯瓦當年有機會以7億美元收購ozanimod但選擇了Laquinimod。梯瓦僅去年收購Actavis就花了400億美元，但現(xiàn)在市值只有300億，處境危險。

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