首個氘代藥物、改良四環(huán)素、和掉隊的IDO抑制劑

2017年4月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天FDA批準了首個氘代藥物、梯瓦的氘代丁苯那嗪（商品名Austedo）用于治療亨廷頓舞蹈病。這個藥物定價每年6萬，低于丁苯那嗪仿制藥的9萬6千美元價格。同一天Paratek的改良四環(huán)素omadacycline在兩個肺炎三期臨床達到試驗終點，與莫西沙星比非劣效。Paratek股票上揚35%。今天則是IDO日，NewLink、施貴寶、Incyte等企業(yè)在AACR先后公布了其IDO抑制劑與檢查點抑制劑聯(lián)用的臨床結(jié)果。其中NewLink的indoximod與Keytruda聯(lián)用在晚期惡黑完全應答率低于Incyte的同類藥物Epacadostat，結(jié)果NewLink股票一度下滑20%，最后以下滑10%收盤。

【藥源解析】：氘代藥物是對一個藥物分子能做的最低程度結(jié)構(gòu)修飾，所以所有性質(zhì)都會非常類似。這是me-too策略的最極端情況，療效、毒性風險都極低，但有可能改善一點代謝穩(wěn)定性。這曾經(jīng)一度是有若干企業(yè)參與的研發(fā)策略，但現(xiàn)在支付部門已經(jīng)不太接受這種氫/氘轉(zhuǎn)化的改進，Austedo售價低于丁苯那嗪仿制藥也反映了這個策略的價值。這個領(lǐng)域另一個較大進展是上個月泰福出資1.6億現(xiàn)金加9千萬美元里程金收購了Concert制藥的氘代Kalydeco（CTP-656）。

Omadacycline也是對已有藥物的微小改進，其化學結(jié)構(gòu)與10年前上市的tigecycline只差一個羰基，所有四環(huán)素的關(guān)鍵藥效團都沒有變化。即使這樣微小變化也不能保證就能和標準療法療效接近，Tetraphase的主打產(chǎn)品eravacycline兩年前在一個非劣效三期臨床失敗，股票暴跌80%。四環(huán)素合成復雜，構(gòu)效關(guān)系研究難度較大，哈佛合成大牛Andrew Myers約10年前開發(fā)了四環(huán)素全合成技術(shù)，并參與創(chuàng)建了Tetraphase。雖然找到Omadacycline也不容易，但是靠這種創(chuàng)新應對耐藥菌的挑戰(zhàn)還只能是權(quán)宜之計。

Indoximod本是第一個進入臨床的IDO抑制劑，但現(xiàn)在與Incyte的Epacadostat比差距較大。Incyte雖然有個接近10億銷售的JAK抑制劑，但其300億美元市值有Epacadostat的重要貢獻。而NewLink市值只有5億美元，今天在惡黑與Keytruda聯(lián)用雖然CR只有10%，低于Epacadostat的26%，但52%的ORR與ECHO-202的58%非常接近。即使如此NewLink還損失10%市值。Indoximod的IDO活性很弱，號稱是IDO通路抑制劑。這種叫法一般是成功上市之后自我標榜一下，比如Revlimid自稱免疫調(diào)節(jié)劑。開發(fā)前投資者不大敢投這種通路抑制劑，好比雄安成為特區(qū)前沒人敢按副中心投資。

這些藥物代表不同的研發(fā)策略，在一定程度反映制藥業(yè)現(xiàn)在優(yōu)質(zhì)項目缺乏的現(xiàn)實。藥廠一面需要冒著被支付部門擠壓的風險寸土必爭，顆粒歸倉。另一面則需要冒著被人體生物過程懲罰的風險繼續(xù)向未知挺進，開發(fā)所謂的IDO通路抑制劑。歡迎指責藥廠全球研發(fā)投入還沒有美國附加利潤高的朋友隨時加入新藥開發(fā)的行列。

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