誰愿助PD-1一臂之力？IDO!

2017年4月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東和Incyte宣布將擴(kuò)大二者在PD-1抗體Keytruda和IDO抑制劑Epacadostat的臨床合作。在此之前兩個公司已經(jīng)完成一個62人的一期臨床（ECHO-202）并開始了一個三期臨床（ECHO-301）比較Keytruda與Epacadostat聯(lián)用和單方Keytruda在一線晚期黑色素瘤的療效，這個試驗今年有望結(jié)束。今天兩個公司將擴(kuò)大這個復(fù)方組合，計劃開始肺癌、膀胱癌、頭頸癌、和腎癌的三期臨床。多數(shù)試驗是針對一線用藥，并沒有PD-L1水平限制，換句話說就是盯著本壘打去的。

?【藥源解析】：PD-1抗體在很多晚期腫瘤產(chǎn)生20%左右應(yīng)答率，是腫瘤治療的顛覆性進(jìn)展。但仍有80%病人沒有應(yīng)答、耐藥也會產(chǎn)生。因為PD-1抗體的持久性應(yīng)答已經(jīng)接近治愈，所以解決PD-1耐受和耐藥是現(xiàn)在新藥研發(fā)的一個主要方向。IDO是腫瘤對抗免疫應(yīng)答的一個機(jī)制之一，這是目前對抗PD-1耐受最成熟的靶點，也是少數(shù)能用小分子調(diào)控的IO靶點之一。

目前有關(guān)Epacadostat的公開數(shù)據(jù)不多，最詳細(xì)的公開數(shù)據(jù)是去年ESMO公布的ECHO-202數(shù)據(jù)，正在進(jìn)行的AACR和馬上要開始的ASCO年會估計將公布很多IDO的臨床數(shù)據(jù)。ECHO-202雖然只有62人參加，但包括九種不同腫瘤患者。其中一線惡黑效果最好，K/E組合產(chǎn)生58%應(yīng)答率，其中26%為完全應(yīng)答。這比Keytruda單方的6%完全應(yīng)答、27%部分應(yīng)答表面看起來更有效，但似乎也沒有達(dá)到加速審批的水平。在惡黑人群較高應(yīng)答率和PSF是ECHO-301三期臨床最先開始的原因。

但不同試驗比較不可靠，因為病人年齡、疾病惡性程度、PD-L1表達(dá)等影響應(yīng)答的因素可能不同。雖然PD-L1水平可能顯著影響應(yīng)答，但惡黑的PD-L1表達(dá)普遍較高，而ECHO202試驗PD-L1陽性患者比例并不太高（~50%），所以ECHO301患者PD-L1陽性患者不大會低于這個水平。但是ECHO-202只有20名惡黑患者，這樣小的樣本得出的應(yīng)答率不一定能在雙盲、對照的三期臨床中重復(fù)。

其它腫瘤的數(shù)據(jù)外界知道的不多，總應(yīng)答率和深度應(yīng)答雖然都不錯，但也沒比Keytruda單方有大幅度改善。應(yīng)答持久性似乎沒有公開報道，而這可能與三期的PSF、OS等試驗終點更相關(guān)。另外Epacadostat應(yīng)答的量效關(guān)系也不是很清楚。300毫克在好幾個腫瘤的應(yīng)答率低于200毫克、甚至更低劑量組。300毫克不是最大耐受劑量，但是三期臨床的最高劑量。這也可能會影響療效。

IDO雖然目前最可靠的PD-1輔助機(jī)理，但這不等于加入IDO抑制劑能顯著改善PD-1單方療效，同時開始5個實體瘤的三期臨床風(fēng)險還是很大的。當(dāng)然招募病人不一定同時，如果ECHO301效果不好其它臨床也可能有變動。現(xiàn)在免疫療法競爭異常激烈，所以很多時候不能按常規(guī)出牌，去年輝瑞曾開始一個三個未上市藥物的三方組合試驗。當(dāng)然這種冒險不一定總能成功，去年施貴寶的Checkmate-026失敗令投資者損失300多億美元。希望沒有公開的數(shù)據(jù)支持這樣大規(guī)模的三期臨床投入，更希望IDO能顯著增加能從PD-1療法受益的患者人數(shù)。

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